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首先看一个病例 病史：确诊IPF的患者近2周出现类流感样症状，咳嗽、呼吸困难并进展性低氧血症；  后来病人死亡，尸检时，我们有所发现：  病理大体（左）：肺组织呈肝样变，质地硬，表面见网格状改变。 组织病理（右）：蜂窝肺、成纤维细胞灶（UIP）的基础上出现肺泡壁增厚，透明膜形成（DAD）。 因此，我今天带来的是正方观点：AE-IPF需要大剂量糖皮质激素冲击治疗。 一、AE-IPF的诊断困惑  2018年，IPF的诊断标准提到： 但是，临床上面对IPF诊断时，我们仍有困惑 AE - IPF又是什么意思？ 根据2016国际工作小组报告，AE-IPF（Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis）的定义是一种新近发生的广泛肺泡异常，临床表现为严重的急性呼吸功能恶化。 诊断标准： > 既往或当前诊断为IPF。  【主要观点】定义：不强调排除感染；删除「特发性」；时间窗：通常1个月内；鉴别：除外心衰或液体负荷过多；急性加重概念扩充至其他类型间质病。 AE-IPF患者给临床医生带来了很大压力，首先因为发病急，其次还具有极高的死亡风险  面对IPF诊断时还有哪些困惑？  二、AE-IPF的病理特征有激素应用指针 DAD是IPF急性加重患者的特征性病理表现。  【病理改变】典型的纤维增殖灶并蜂窝肺样改变（UIP）伴有明显肺泡壁细胞增生和透明膜形成（DAD）。  从这项研究中，我们看到，有少数AE-IPF的病理表现也可以呈现OP的病理特征。 再看一个病例 64y，女，AE-IPF。  病理改变：纤维增殖灶并蜂窝肺样改变伴有肉芽肿呈现机化性肺炎OP改变。  这是一项AE-IPF的影像-病理分型及预后的研究： 其中，肺影像学表现为弥漫及多灶型预后差，从病理上看，弥漫和多灶型病理多呈现为UIP+DAD，而周围型多表现为在UIP基础上伴明显成纤维细胞灶和机化性肺炎OP改变，它对治疗的反应性好于其他型、对激素治疗相对敏感。 小结 AE-IPF的病理特征有激素应用指针，AE-IPF是IPF患者自然病程中的恶性事件，病死率高、预后差。AE-IPF的主要病理改变为在原有UIP的基础上新出现DAD的病理改变，部分AE-IPF的患者可在原有UIP的基础上呈现OP病理特征，预示这部分AE-IPF的患者会对激素治疗有反应。 三、AE-IPF的病理生理过程有激素应用指针 大家都知道，AE-IPF的病理生理改变过程酷似急性肺损伤： 这也是一个病例 ALI/ARDS与AE-IPF有相似的病理改变——DAD ARDS患者肺影像-病理改变 早期（渗出期）表现为间质和肺泡的水肿、透明膜的形成、肺泡腔内炎症细胞的浸润、纤维蛋白的沉积。 炎症机制参与AE-IPF的病理生理过程： 如果使用多粘菌B直接血流灌注疗法治疗AE-IPF的患者，随着体内前炎症因子和促血管生成因子的降低，如图所示，患者的氧合得到了明显改善。 有研究证实，ARDS患者早期使用激素有临床获益： 研究结论：大剂量激素治疗可以降低ARDS系统性炎症，改善呼吸功能及其他器官的功能状态，减少机械通气的时间及ICU入住时间。 还有研究证实，难治性ARDS患者也可以从激素治疗中获益： 研究结论：激素治疗可以改善ARDS患者肺损伤程度，减少MDOS，降低难治性ARDS患者的死亡率。 小结 AE-IPF的病理生理过程有激素应用指针，AE-IPF的主要病理生理过程包括急性肺损伤和免疫炎症紊乱，与ARDS病理过程有很多类似。降低炎症因子的表达可以改善AE-IPF患者的氧合状况。大剂量糖皮质激素降低ARDS/ALI患者肺损伤程度，减少MDOS，降低难治性ARDS患者的死亡率。 基于以上，我们有理由认为糖皮质激素能通过抗炎，降低肺损伤等途径使AE-IPF患者获益。 四、AE-IPF的大剂量激素冲击治疗使患者临床获益 这是日本的一项临床研究，证实大剂量激素冲击对AE-IPF的轻症患者有效： 研究对象：17例 AE-IPF的患者；干预方法：甲强龙冲击；结果显示：激素冲击对于先前未接受激素治疗的轻症AE-IPF患者有效。 大剂量激素冲击对AE-IPF的预后影响： 纳入患者：85例 AE-IIP患者（病理确诊的25例），其中AE-IPF 63例；AE-non-IPF- IIP 22例 （NSIP 及 可能UIP），观察指标：生存率，影响预后的指标；干预方法：大剂量甲强龙冲击。 发现AE-IPF患者预后不良的因素为：低IgG、高血浆SP-D、AE前长期氧疗、正压通气。而大剂量PSL>0.6mg/kg是AE-IPF患者预后好的干预手段。 什么时候使用激素冲击比较合适？ AE-IPF其他药物治疗的临床研究大多都建立在与大剂量激素联合治疗的基础上： 对于急性加重，国内外指南共识——特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识（2016版）、ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化指南（2015版）仍维持弱推荐给予全身激素治疗，由于IPF急性加重病情严重，病死率高，临床上仍然应用激素冲击或高剂量激素治疗；但激素的剂量、使用途径和疗程尚没有形成一致的意见。 日本2018IPF诊治指南也提到，推荐给予AE-IPF的患者激素包括冲击剂量的激素治疗，属于低证据级别。 小结 AE-IPF的大剂量激素冲击治疗使患者临床获益。虽然目前还缺乏严格的随机对照研究，但是多量临床研究结果还是显示糖皮质激素冲击治疗对AE-IPF患者有临床获益；基于AE-IPF的病理及病理生理变化，糖皮质激素冲击治疗能够应用于AE-IPF的患者并使其临床获益；IPF临床指南推荐糖皮质激素用于AE-IPF的治疗。 参考文献 （可上下滑动浏览） [1] Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:e44–e68 [2] Eur Respir J 2015; 46: 512–520 [3] Respiratory Investigation, 2018 [4] Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75. [5] Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Oct 1;176(7):636-43. [6] Yanni F. Yu , et al. Respiratory Medicine,109 (2015) 1582-1588 [7] Agarwal and Jindal. European Journal of Internal Medicine,19 (2008) 227–235. [8] Respiratory Medicine 109 (2015) 1582-1588 [9] Parambil JG, et al. Chest. 2005 Nov;128(5):3310-5. Akira M,etal. Am J Respir Crit Care Med. 2008, 178:372-378. [10] Silva C. J Thorac Imaging, 2007, 22(3):221-229 [11] Akira M,etal. Am J Respir Crit Care Med. 2008, 178: 372-378 [12] Nature review. 2019(5):18 [13] Cytokine 2013; 61: 84 –9. [14] CHEST 2007; 131:954–963 [15] JAMA,July8,1998,280:2 [16] Takahashi T, Munakata M, Ohtsuka Y, et al. Effects of corticosteroid pulse treatment on outcomes in acute exacerbations of idiopathic interstitial pneumonia. Jpn J Thorac Dis 1997;35:9–15. [17] Respirology (2017) 22, 1363–1370 [18] Kenichiro Atsumi, et al. Intern Med Advance Publication DOI: 10.2169/internalmedicine.9331-17(2017) [19] Frontiers in medicine,2017 [20] Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19. [21] 中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432. [22] Homma S et al. Respiratory Investigation. 2018 请继续关注「反方观点」《曹孟淑：AE-IPF的治疗，大剂量激素冲击治疗无效》，也欢迎在留言区发表观点、参与评论。 专家介绍 陈娟 医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师，宁夏医科大学呼吸与危重症医学科科室副主任，中华医学会呼吸分会第十届青年委员、第一届中华预防医学会呼吸专委会委员等。 本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版。感谢陈娟老师的审阅！ 建议在Wi-Fi环境下观看 |
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