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前言 No.1 理想临床终点指标的特点 为了综合评价试验药物的风险和获益，通常一个临床研究会观察多个终点指标，例如疗效、安全性和生活质量等。而一个理想的临床终点指标须满足以下特点。 1. 能够与患者总生存（OS）相关联，且能预测患者OS； 2. 观察到所有临床相关事件； 3. 容易测量； 4. 避免导致出现偏差的机率； 5. 尽可能短的观察时间； 6. 观察更多患者。 OS因直接体现了患者的生存获益，并且可以被准确测量，一直被认为是衡量疗效的金标准，常被作为大型随机研究的首要指标。然而，OS需要观测的时间很长，容易受后续治疗以及其他状况和伴发疾病的影响，某些情况下并不适宜作为主要终点指标。尤其在近年来，肺癌治疗手段越来越多，生存显著延长的背景下。所以，为了加快药物研发进程，让更多患者更早获益，药物监管部门在特定情况下认可OS的一些替代指标可以作为临床研究的主要指标，包括客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）期等。 No.2 MPR作为临床研究终点的依据 随着健康查体被重视和普及，以及肺癌高危人群筛查，近年来，不仅早期可切除肺癌比例上升，术后规范化随访及有效治疗也使患者预后进一步改善。临床研究中可切除非小细胞肺癌（NSCLC）以OS甚至PFS为主要终点的研究需要10年或更长时间才能完成，极大限制了创新的发展以及新药进入临床实践。在这一趋势下，OS的替代指标应运而生，例如术后辅助治疗的无病生存（DFS）期作为OS的常用替代指标，已经越来越广泛地作为研究的主要终点指标。 新辅助治疗在化疗和分子靶向治疗时代，临床研究终点包括病理完全缓解（pCR）、EFS/DFS和OS。由于病理反应具有提高研究效率和加快进度的潜力，且多项研究显示新辅助化疗pCR可以预测生存， 所以pCR（即0％活肿瘤）成为美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于乳腺癌新辅助研究作为生存替代的可接受终点。然而，现实是肺癌新辅助化疗pCR率一般<10%，在15项新辅助研究中pCR率仅4%，极大限制了其作为替代终点的应用。研究发现，新辅助治疗OS和DFS随着病理残留肿瘤细胞比例增加，死亡风险也增加。所以显著病理反应(MPR)实际上也更符合作为NSCLC新辅助治疗的替代标准。 MPR的定义是新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤<10%。2006年，Betticher等在《英国癌症杂志》（Br J Cancer）发表了NSCLC早期新辅助化疗研究，结果显示，患者中位病理学缓解是 60% ，仅22%的受试者获得MPR，病理学缓解>60%的患者存活更长（ 61月 vs. 22月， p=0.03）。Pataer等进行了是否行新辅助化疗的NSCLC患者的组织病理学缓解与生存之间的关系研究，研究结果于2012年发表于《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol），结果显示，病理分期为0、1A和IB期的患者OS和DFS明显长于II期、IIIA期；不同肿瘤细胞残存比例与生存相关（P=0.003）; MPR＜10%组 OS、DFS优于MPR＞10%组（5年OS，85%对比40%，P＜0.0001；5年DFS， 78% 对比35%，P＜0.001）；控制病理分期下，MPR仍与生存（ OS、DFS ）相关。MDACC的一项回顾性研究对160例接受新辅助化疗（89％紫杉醇或多西紫杉醇 铂类）的患者进行分析显示，病理学缓解（≤10％对比＞10％活肿瘤，P=0.002）相比临床RECIST缓解（P=0.03）对OS的预测效果更强。鉴于此，专家（Hellmann， et al. Lancet Oncol， 2014）认为，病理学缓解可以反映疗效，且缓解程度与OS有关。但由于pCR比例较少，限制了其作为替代终点的应用，所以病理学显著缓解MPR（新辅助治疗后残余活肿瘤≤10）可作为新辅助治疗替代终点。 No.3 MPR在免疫治疗时代的价值和应用 近年来免疫治疗发展如火如荼，免疫治疗人群已从晚期NSCLC二线推至一线及局部晚期NSCLC，越来越多的研究也在更早期可手术患者中进行探索。由于常规化疗和免疫治疗作用机制不同，所以病理反应及组织病理学特征可能与化疗不同。鉴于目前正在进行的大量新辅助免疫治疗临床研究，精确评价治疗反应尤为重要。 2018年《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）发表了约翰霍普金斯癌症中心（SKCCC）和纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）20例NSCLC患者接受纳武利尤单抗新辅助治疗（II期临床研究：NCT02259621）后获得完全肿瘤切除和胸部淋巴结切除标本的组织病理学反应特征和免疫介导的肿瘤清除特征的结果。研究中只有10％（2/20）的患者在手术切除时有放射学客观反应，45％（9/20）的切除肿瘤显示出MPR。通过放射学和病理学相关性鉴定肿瘤组织，尝试建立了一种新的定量免疫相关病理缓解标准，一种新的评分系统irPRC（ 免疫相关的病理反应标准），以期用于抗PD-1/PD-L抑制剂进行新辅助治疗NSCLC术后病理评估。与接受化疗后的肿瘤组织病理评价不同，免疫治疗对肿瘤退缩床的病理特征评估涵盖了增殖/新的纤维化、新生血管、弥漫肿瘤浸润淋巴细胞等。新的病理缓解标准在肿瘤缓解床等基础上增加残留活性肿瘤和坏死。此外，增加“间质”、“纤维化”和“炎症”等特异性描述肿瘤浸润淋巴细胞和再生淋巴管结构。结论认为，irPRC可被用于免疫治疗疗效的标准化病理评估，但需要长期随访以确定irPRC作为无复发生存（RFS）和OS替代指标的可靠性。 LCMC3是一项单臂、开放、多中心Ⅱ期研究，旨在评估阿特朱单抗用于ⅠB-ⅢA期NSCLC患者新辅助治疗的疗效与安全性。第一部分评估阿特朱单抗1200 mg每3周两次静脉注射后的MPR；第二部分则是探索性研究，观察12个月的阿特朱单抗辅助治疗效果。另一项新辅助免疫治疗研究NEOSTAR是纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗既往未接受过治疗、适合手术切除的I-IIIA期NSCLC的II期研究，主要终点≤10% 存活肿瘤MPR。两项研究的影像学（RECIST）ORR：7%~22%；病理：MPR率：18%~33%，虽然有影像与病理反应不符合的情况，但总体肿瘤直径变化与病理退缩有较好的相关性，且免疫治疗毒性相对低（≥3级：6-11%），进展率低（≤5%），手术切除率高（~90%）。尽管研究纳入患者例数少，但也说明新辅助免疫治疗的必要研究价值和意义。目前正在进行的多数新辅助免疫治疗研究CheckMate 816、KEYNOTE-617、IMpower030、AEGEAN，等主要研究终点均包含了MPR，预期这些研究结果将进一步证实MPR在新辅助治疗中作为生存替代终点的价值。 小结 简言之，目前学术界认为MPR可以作为新辅助研究的主要研究终点，潜在加速了药物审批，但是仍然存在争议并面临挑战：1. 影像 RECIST评价与组织病理学反应有差异，如何权衡和统一；2. NSCLC新辅助化疗后MPR腺癌对比鳞癌存在差异，病理反应的最佳临界值是否需要细化；3. 新辅助免疫治疗有别于其他治疗，免疫治疗病理学改变多样，MPR测量、评价复杂繁琐，质量和推广是问题；4. MPR还需要更多前瞻性研究来证实其有效性及与DFS和OS的相关性。 作者 | 刘晓晴 （解放军总医院第五医学中心） 编辑 | 郝冉（中国医学论坛报） 专家简介 刘晓晴 教授 解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科 主任医师、教授，博士生导师 CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委 中国抗癌协会化疗专业委员会委员 中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员 中央军委保健专家 |
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