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神经外科抗癫痫药物使用实践指南 关键词 癫痫、癫痫发作、脑肿瘤、颅脑外伤、蛛网膜下腔出血 前言 神经外科手术与抗癫痫药物(AEDs)的使用息息相关。不同的颅脑病变，包括脑肿瘤、颅脑外伤、蛛网膜下腔出血等，均有可能引起癫痫发作。 癫痫发作对患者的快速康复和长期生活质量都有不利影响。随着AEDs种类的增加，除了其相互作用和不良作用特征外，了解这类药物背后的证据基础至关重要。本篇综述，为神经外科医生制定一份在常见神外疾病中使用不同AEDs的实用指南，包括妊娠期使用的考虑因素。 01 AEDs在神经外科疾病中的预防性应用 创伤性颅脑损伤 高达30％的创伤性颅脑损伤患者可出现癫痫发作。颅脑损伤急性期癫痫可导致颅内压升高。长程癫痫发作会使代谢需求增加并导致兴奋性中毒，导致继发性神经元丢失和反应性神经胶质增生。颅脑损伤后控制癫痫发作是改善长期预后的关键方面。 有Ⅰ类证据支持在颅脑损伤后的早期阶段（前7天）预防性使用AEDs；预防性使用AEDs对迟发性癫痫发作没有影响。最近的前瞻性随机对照研究显示左乙拉西坦与苯妥英钠在治疗脑外伤后癫痫发作方面效果相当。鉴于不良反应少的优势，新型AEDs例如左乙拉西坦目前应用广泛。 脑肿瘤 20-40％的脑肿瘤患者最初伴有癫痫发作，另有40％的患者在疾病过程中可能出现癫痫发作。预防性使用AEDs在脑肿瘤患者中较为常见，包括在开颅术中围手术期的使用。但多项研究证实，在脑肿瘤患者中预防性使用AEDs并无明显获益，应避免使用以将药物相关的不良反应降至最低。 蛛网膜下腔出血 多达四分之一的蛛网膜下腔出血患者会出现癫痫发作，大多数出现在发生时或早期阶段（前两周内）。 尚无足够证据支持或反对使用AEDs作为蛛网膜下腔出血后癫痫发作的预防。美国卒中协会指出，对于动脉瘤性蛛网膜下腔出血，如果认为癫痫发作的风险非常高，可在出血后（早期阶段）和长期内考虑预防性使用AEDs。 癫痫复发的危险因素包括癫痫发作史，血肿，脑实质性梗死和大脑中动脉瘤。  02 AEDs在神经外科疾病中的治疗性应用 创伤性颅脑损伤 目前尚无Ⅰ级证据研究比较不同AEDs在颅脑损伤后癫痫患者中的疗效。在这种情况下，选择一种AED时需要考虑两方面因素，即药物的耐受性和相互作用。苯妥英、左乙拉西坦和丙戊酸是用于颅脑损伤后癫痫发作治疗的最常见药物。 脑肿瘤 AEDs常作为控制癫痫发作的一线用药，包括第二代非酶诱导性药物，如拉莫三嗪和左乙拉西坦，而丙戊酸钠常作为添加用药。脑肿瘤继发癫痫发作的患者应用左乙拉西坦，65%-90%的患者癫痫发作率降低了50%以上。 存在术后癫痫发作的危险因素的患者，即术前癫痫发作史、肿瘤复发、肿瘤不完全切除和颞叶病变，应持续应用AEDs。 应用丙戊酸钠和化疗的患者应注意监测血常规，由于其潜在的相互作用可能会导致血细胞异常，如血小板减少症。 蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血后癫痫发作推荐采用常规抗癫痫治疗及应用AEDs。一般认为至少两年无发作可考虑停药。 脑脓肿和颅内积脓 AEDs用于由脑脓肿和颅内积脓引起的继发性癫痫已经非常明确（V级证据）。通常认为应至少两年无发作可考虑停药，而在这之前可逐渐减量。  03 癫痫持续状态的管理 对于癫痫持续状态(SE)的治疗通常分为三个阶段，包括应急初始治疗、紧急控制治疗及难治性SE的治疗。确定癫痫持续状态后应该在60分钟实现控制。 应急初始治疗药物为静脉注射苯二氮卓类。紧急控制治疗的常用药物包括苯妥英等AEDs静脉注射。难治性SE患者可使用麻醉类药物，如异丙酚、苯巴比妥，部分国家使用硫喷妥钠。 04 妊娠期AEDs使用的注意事项 致畸性 AED与胎儿解剖学异常和畸形密切相关。与AED相关的畸形最常见于心脏，其次是口面裂，神经管缺陷（脊柱裂和无脑畸形），骨骼畸形和泌尿生殖器缺陷。丙戊酸钠与脊柱裂尤其相关。 母亲服用AEDs引起胎儿主要先天缺陷的发生率约为4-6%，而正常人群的发生率为2-4%。拉莫三嗪是在妊娠期应用研究最多的新型AEDs，一项可做为2级循证医学证据的国际研究证实其单药使用引起的出生缺陷的发生风险约为2.9%。左乙拉西坦的致畸率与拉莫三嗪相近。相反，丙戊酸的致畸风险显著增高，高达10.7%。此外，使用丙戊酸导致的认知障碍风险最高，而拉莫三嗪、左乙拉西坦和卡马西平的风险最低。 癫痫发作的控制 妊娠期间的生理变化（血容量增加、肾小球滤过率提高、白蛋白浓度下降、药物结合率降低）可改变AEDs的药物代谢动力学。如拉莫三嗪和左乙拉西坦，为了维持最佳疗效可考虑增加剂量。产后，AEDs水平可迅速升高并具有潜在的毒性，需要及时调整剂量。 叶酸 叶酸摄入对于罹患癫痫的妊娠期女性非常重要，因为AEDs可进一步增加胎儿神经管缺陷风险，在孕前至孕早期应该服用大剂量的叶酸（每日5mg）。 05 癫痫患者的生活方式指导 对于癫痫患者，应充分告知癫痫发作的可治性和坚持AEDs治疗的重要性。患者应当被告知AEDs的副作用。 鼓励癫痫患者继续正常和积极的生活，不过部分活动可能具有风险，需要引起注意，如洗澡、重体力劳作和高空作业。虽然癫痫猝死（SUDEP）的发生率较低（小于1/1000），但应当引起患者警惕。癫痫猝死多见于全面性发作，特别是睡眠期的发作。AEDs用药的依从性、夜间监护和护理人员的培训有助于降低SUDEP的发生风险。 结论 在颅脑损伤后的早期阶段（前7天）推荐预防性使用AEDs。左乙拉西坦在治疗脑外伤后癫痫发作方面与苯妥英钠效果相当，但其副作用更小，可优先选用。脑肿瘤患者预防性使用AEDs并无明显获益。蛛网膜下腔出血后应用AEDs预防癫痫发作的证据尚不充分。对脑脓肿和颅内积脓患者，推荐预防性应用AEDs ， 并至少持续1年。对于出现癫痫持续状态的患者，应急初始治疗首选注射苯二氮卓类，紧急控制治疗的常用药物包括苯妥英等AEDs静脉注射。凡对于出现癫痫发作的患者，通常认为持续服药至少两年无发作，才可以考虑停药，在此之前可以酌情逐渐减量。 【参考文献】 Afshari FT,et al. A practical guide to the use of anti-epileptic drugs by neurosurgeons. British Journal of Neurosurgery. 2017 Oct;31(5):551-556 内容源于网络  shenwaishoushu 聚焦临床 荟萃名家 |
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