【综述】肺静脉闭塞症研究进展

文章来源： 中华结核和呼吸杂志2019,42(7):533-537

DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 07. 017

作者：于易通 吕滨

单位：中国医学科学院阜外医院

摘要

肺静脉闭塞症（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）是一类以肺动脉高压为表现的罕见疾病，近年来随着对该病认识的逐渐深入，尤其在基因检测方面有突破性进展，发现既往对该病误诊率高，误诊后的治疗可加重病情、甚至致死，因此，临床医生应重视并充分认识PVOD，早发现、早诊断、早治疗，以改善患者预后。

 肺静脉闭塞症（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）是以肺小叶间隔、小叶间隔前毛细血管后静脉增生导致小静脉及微小静脉狭窄甚至阻塞，而表现为肺动脉高压的一种罕见疾病^[1]。在病理、基因及临床方面PVOD与肺毛细血管瘤病（pulmonary capillary haemangiomatosis，PCH）多有重叠，因此PCH被认为是PVOD毛细血管后阻塞继发血管增生的过程^[2,3]，而不是单独一个疾病，2015年欧洲心脏学会肺动脉高压诊断及治疗指南将两者归为肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的一个特殊子类。该病发病率低（大于百万分之一），误诊率高[诊断为'特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）'的患者中约10%可能为PVOD/PAH^[4,5]]，预后差，诊断的金标准是肺标本组织学检查，但因肺活检出血风险高，目前仅适用于尸检或肺移植获取的肺组织，误诊为IPAH的PVOD/PCH给予PAH靶向药物治疗可加重病情，因此充分并准确认识PVOD/PCH十分必要。

一、PVOD的发现、病理及发病机制

（一）PVOD的发现

1934年Hora首次报道1例48岁男性患者，以进行性呼吸困难、口唇发绀、肺水肿为表现，死后病理发现肺小静脉阻塞^[6]，1966年Heath等^[7]在1例活体患者中发现了相似的组织学表现，并且提出'PVOD'这一名词。

（二）PVOD的病理

PVOD/PCH受累血管包括间隔前及间隔静脉、肺泡毛细血管和肺动脉，以静脉系统病变为主。

1．静脉病变：

肺小静脉和微静脉形成血栓，静脉壁单层弹力纤维增厚为双倍甚至三倍，类似肺动脉，即静脉增生动脉化^[8]，密集的内膜纤维化致其狭窄或闭塞，静脉阻塞引起肺出血致含铁血黄素聚集，弹力纤维可被沉积的铁或钙质包裹呈壳样，可见含有大量含铁血黄素的肺泡巨噬细胞和Ⅱ型肺泡细胞融合成多核巨细胞后形成反应性肉芽肿^[9]，还可见间质水肿、肺泡间隔轻微增厚。

2．毛细血管病变：

肺泡毛细血管因其下游阻塞而扩张、内皮细胞增生，该增生过程即为PCH^[3]。

3．动脉病变：

PVOD/PCH的动脉病变与PAH相似，包括间质纤维化、中膜增生、偏心性内膜纤维化、血栓闭塞^[10]，但PVOD无PAH典型的血管丛状病变^[3,9,11]。

4．淋巴系统病变：

PVOD肺部淋巴管扩张，肺段和亚肺段淋巴结内淋巴滤泡增生，而其他PAH极少见淋巴系统病变。

（三）PVOD的发病机制

1．基因因素：

2014年，Eyries等^[12]首次报道在遗传型PVOD/PCH中发现EIF2AK4（编码真核生物翻译起始因子2α激酶4）常染色体隐性等位基因突变，之后多项研究有相同发现^[13,14]，并且Best等^[13]在家族型及散发型PCH患者中均发现了EIF2AK4突变。The French PH Network研究^[15]结果显示，较散发型PVOD/PCH患者，EIF2AK4携带者更年轻、无有机溶剂职业暴露史、按肺动脉高压治疗无明显效果（散发型有轻微改善），但两者疾病严重程度相似，均有严重肺动脉高压，血流动力学相似，按肺动脉高压治疗后肺水肿并发症发生率相似（约20%）。Nossent等^[16]进一步研究发现，遗传型PVOD患者EIF2AK4基因突变携带者存在肺动脉重塑，其内膜明显纤维化、中膜增生较轻、小叶间隔静脉肌层明显增生，这与EIF2AK4基因突变致GCN2表达缺失有关，而在散发型PVOD、遗传型和IPAH患者中也可见到GCN2明显减少，表明PVOD与IPAH在形态学、生物学有一定的相似性，两病无法完全割离。Woerner等^[17]在9例经组织学证实为PVOD的儿童患者中未发现基因突变，同样是针对儿童的研究中，Levy等^[18]在3例PVOD患儿中发现2例有EIF2AK4基因突变，说明儿童没有EIF2AK4基因突变并不能排除PVOD。

2．继发性因素：

大量研究结果显示，PVOD与接触有机溶剂、油漆、黏合剂（尤其是三氯乙烯）有关，与放化疗史（尤其是烷化剂）、烟草接触史也有明显相关性^{[19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32]}，自身免疫性疾病或炎性疾病也可导致PVOD/PCH。Dorfmüller等^[33]对8例经肺组织验证与结缔组织病相关的PAH患者及29例IPAH患者研究发现，与结缔组织病相关的PAH患者中75%有肺小静脉纤维重塑，该现象同样可见于17%IPAH患者。系统性硬化（即硬皮病）是最常见的与PAH相关的结缔组织病。尽管结缔组织病相关性肺动脉高压中PVOD的患病率尚未得知，但一项针对54例系统性硬化患者的研究结果表明，系统性硬化相关性毛细血管前肺动脉高压患者中2/3的患者胸部高分辨率CT（HRCT）有PVOD相关影像征象^[34]，这与结缔组织病相关性肺动脉高压静脉受累的估测比例一致^[33]。另外有个案报道其他炎性疾病如结节病^[35]、朗格汉斯细胞肉芽肿^[36]、桥本甲状腺炎^[37]也与该病有关。

二、PVOD/PCH的诊断、预后及治疗

（一）PVOD/PCH的临床表现

PVOD/PCH有两个发病高峰，第一个在20~30岁，此类患者多受基因影响，为遗传型，第二个在70~80岁，此类多为继发型。遗传型的性别分布无差异，继发型更多见于男性，与男性更易暴露于危险因素有关^[38]。该病可表现为活动性呼吸困难、晕厥、心悸，体格检查可见杵状指，双肺基底部可闻及爆裂音^[39,40]。

（二）PVOD/PCH的功能学检查

PVOD/PCH中肺动脉高压伴有肺充血会加重对肺气体交换的影响，因此PVOD/PCH较PAH静息型低氧血症更严重、活动后血氧饱和度下降更明显、一氧化碳弥散能力更低^[41,42]。

（三）PVOD/PCH的影像学检查

X线胸片对于诊断PVOD/PCH价值有限，HRCT的诊断效能更好，可见典型的三联征，即平滑增厚的小叶间隔、边界不清的小叶中央型磨玻璃密度影、肿大的纵隔淋巴结，小叶间隔增厚是最特异的影像征象，磨玻璃密度影虽特异性较差，但是最常见^[39]。Resten等^[41]比较PVOD与IPAH各15例患者的CT图像，小叶间隔增厚分别占93%、13%，磨玻璃密度影分别占87%、33%，纵隔淋巴结肿大分别占80%、0%；Günther等^[34]回顾性比较26例伴肺动脉高压与28例不伴肺动脉高压或间质性肺病的系统性硬化患者，两组患者小叶间隔增厚分别占88.5%、7.1%，小叶中心型磨玻璃密度影分别占46.6%、10.7%，淋巴结肿大分别占57.7%、3.6%，并且前者中61.5%的患者至少同时有2种表现。Miura等^[42]发现PCH的小叶中心型结节较PVOD的大[直径分别为（5.60±1.43）和（2.51±0.79）mm]。淋巴结肿大是由于肺静脉阻塞瘀血、静脉-淋巴管分流以及血管生成因子增多所致。Thomas de Montpréville等^[43]对肺移植时切除肺及纵隔淋巴结的19例PVOD/PCH患者及33例与PVOD无关的肺动脉高压患者比较发现，PVOD组淋巴结阻塞、血管窦重塑、血管窦出血、淋巴滤泡增生出现的概率明显高于非PVOD组。综上，PAH患者中HRCT若出现以上3种表现中的2种可高度怀疑PVOD/PCH，若3种表现均出现诊断PVOD/PCH的特异度为100%、敏感度为66%^[39]。

（四）PVOD/PCH的诊断进展

Ogawa等^[44]综合临床表现、功能学及影像检查建立了一套PVOD/PCH诊断评分系统，以性别（男性）、吸烟史、6分钟步行试验<285 m、试验期间最小SpO₂<92%、D_LCO占预计值%<34%、HRCT显示磨玻璃结节及小叶间隔增厚、肺灌注扫描缺损、血管舒张药所致肺水肿这九项进行评分，符合一项即一分，总分≥5分即可诊断为PVOD/PCH，该系统简单易行，具有较好的敏感度（95%）和特异度（98%），为该病的早期临床诊断提供了较好的参考标准，但该系统入选患者仅有部分是经病理证实的，其诊断准确性、可靠性有待经病理证实的其他队列验证。

Navas Tejedor等^[45]对携带EIF2AK4的起始基因p.Pro11 15Leu突变的家族性PVOD的西班牙吉普赛人研究发现，耐受肺血管舒张药的患者比不耐受者病死率明显低、未接受肺移植的生存时间明显长、肺移植后生存时间明显长，因此是否耐受血管舒张药可用于评估预后；另外，该民族的特殊社会文化因素，如近亲结婚、年轻分娩、多次妊娠也增加了PVOD的获得可能性。该研究对家族性PVOD进行了详细阐述，但因其纳入的为特殊地理文化人群，其普适性有待证实。

（五）PVOD/PCH的预后

PVOD从出现症状开始平均生存时间为（24±22）个月^[46]，小儿进展更快^[47]；PCH的自然病程尚未有准确研究，但从出现症状起5年生存者很罕见^{[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49]}，目前该病的治疗方法有限，有效的治愈方法只有肺移植^[39,50]，但很多患者在等待移植时死亡，Wille等^[51]比较等待肺移植的PVOD/PCH与PAH患者6个月生存情况，病死率分别为22.6%、11.0%；因此对于确诊或高度怀疑PVOD/PCH的患者指南推荐应尽快列入肺移植候选者名单。

（六）PVOD/PCH的药物治疗

1．血管舒张药：

PVOD较IPAH对肺血管舒张药耐受力差已得到共识，用药不当可致毛细血管压升高、肺动脉舒张后肺水肿，从而引发临床病情迅速恶化甚至死亡。静脉或吸入环前列腺素、5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5-I）、内皮素受体阻滞剂可缓解临床进展^{[52,53,54,55,56,57,58,59]}，一例病例报道称静脉注射依前列醇>6 ng·kg^-1·min^-1可改善肺静脉扩张，而小于该剂量主要影响毛细血管前静脉^[60]。其他肺血管舒张药，如内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂对PVOD也有效，但同样存在肺水肿的风险，因此选用血管舒张药治疗时需谨慎选择剂量，密切监测。

2．其他药物治疗：

免疫调节剂，包括泼尼松、硫唑嘌呤、环磷酰胺已成功用于治疗结节病或结缔组织病相关肺动脉高压^{[33,61,62,63]}，但应用于PVOD的成功案例很少，因此免疫治疗法仅推荐用于结节病或结缔组织病相关PVOD^[53]。

血小板源生长因子（PDGF）通路是异常细胞增生、血管新生的重要因素，近年来PDGF抑制剂治疗PVOD/PAH初见成效，是一种新的治疗选择^[64,65,66]，其中最引人关注的是酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼，但一项三期临床扩大试验称伊马替尼有不良反应风险，包括硬膜下出血^[67]。近期Ogawa等^[68]对9例PVOD/PCH患者应用伊马替尼100~400 mg/d、疗程至少30 d作为补充治疗，与未使用的7例患者比较，应用伊马替尼组血浆脑钠肽浓度明显改善、平均肺动脉高压降低、生存期延长，并未出现硬膜下血肿。伊马替尼给尚无有效治疗药物的PVOD/PCH患者提供了肺移植的桥梁，提供了潜在治疗选择。该研究中伊马替尼组效果更佳可能与剂量的选择及华法林的使用有关。伊马替尼在PVOD患者中的应用有待进一步研究。

三、总结及展望

综上所述，PVOD/PCH是一类可导致严重肺动脉高压的罕见疾病，可为特发性也可继发于其他疾病，基因突变、环境因素均可导致该病的发生，诊断时应综合临床表现、体格检查、影像表现，若基因检测发现EIF2AK4突变即可确诊。该病的预后很差，常规抗肺动脉高压治疗往往会加重病情，导致肺水肿甚至死亡，唯一确定的有效治疗方法是肺移植，一旦确诊推荐尽快就诊专门的移植中心，因此该病的关键是早期识别、诊断，避免病情延误及错误治疗导致的病情加重。