EGFR，ALK驱动基因阴性怎么办？别怕，免疫治疗“不阴性”——发掘晚期难治非小细胞肺癌患者的治疗获...

非小细胞肺癌（NSCLC）约占原发性肺癌85％，最常见的亚型是腺癌（ADC）和鳞状细胞癌（SCC）。SCC约占NSCLC的20-30％。肺鳞癌常常与吸烟有关，相比肺腺癌，鳞癌靶点相关驱动基因突变发生率更低，相同驱动基因突变靶向治疗效果弱于腺癌。此外鳞癌1年生存率14.6%，5年生存率仅1.6%，预后不佳。而免疫治疗在肿瘤领域的进展，为难治性肺鳞癌患者带来了希望。下面介绍一例通过基因检测提示受益于免疫治疗的案例。

案例介绍

患者信息

患者信息 丨  男，57岁，肺鳞癌，有吸烟史，临床Ⅳ期，初治，肝、肾上腺、脑多处转移，2019-05送检组织样本在金橡医学进行808基因检测

详细信息丨 检出TP53终止突变（p.Y103X）；TMB-H、PD-L1: 70-80%+

研究分析

1. 肺鳞癌治疗现状

一项荟萃分析表明，在亚洲肺鳞癌患者中检出EGFR、ALK、BRAF等驱动基因突变阳性率远低于肺腺癌。并且，近年来各种靶向药物的上市，主要是针对肺腺癌，60%左右伴有驱动基因突变肺腺癌患者都获得了相应的靶向治疗。肺鳞癌在驱动基因的研究上却少有进展，几项在研药物疗效也不尽如人意。而免疫治疗的出现补充了靶向治疗的不足。

2. 驱动基因变异结果分析

该患者检测到TP53致癌突变，研究报道在肺鳞癌中大约80%的样本会发生TP53突变，突变频率排第一。然而目前针对TP53为靶点的药物仍在研究阶段。靶向治疗似乎没有特别的好的选择，但是从免疫角度看是否有所启发呢？2018年的一项非小细胞肺癌研究从免疫微环境机制角度对TP53这个肿瘤突变常客进行了深入挖掘，研究报道TP53在细胞中可作为一种免疫调节剂，TP53基因突变、EGFR、STK11基因野生型肿瘤影响了细胞因子产生、免疫细胞功能和免疫检查点的表达，提高体内免疫原性，进一步激活免疫微环境，相关群体患者可从免疫检查点抑制剂治疗中得到更多获益。

3. 经典免疫标志物检测结果分析

PD-L1蛋白表达和肿瘤突变负荷（TMB）是目前公认的与提高免疫治疗反应率相关的生物标志物，国内外非小细胞肺癌诊疗指南都提示对于PD-L1蛋白高表达以及高肿瘤突变负荷（TMB-H）的患者，免疫检查点抑制剂治疗是有效的获益途径。一直以来，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）对免疫治疗的提示是相互独立的，OAK研究表明，当PD-L1高表达且TMB-H的患者是免疫治疗更显著获益的群体。在2019年ESMO最新发表的研究提示非小细胞肺癌（NSCLC）中，同时存在TMB-H和PD-1/PD-L1高表达肿瘤比例达到12%，高于结直肠癌（CRC）的1.2%、子宫内膜癌（ECA）的2.4%、食管及胃腺癌（EGA）的2.2%，仅次于黑色素瘤（MEL）的32%。在非小细胞肺癌中鉴定出这类可显著从免疫治疗获益的患者显得尤为重要。

展望

目前，NCCN诊疗指南中已经先后加入PD-L1和TMB对免疫治疗的指导提示，在未来诊疗中，越来越多的研究对基因层面的探索也会发掘出像TP53这类经典基因突变对免疫治疗的潜在敏感性提示。不同的免疫治疗指导标志物（TMB，PD-L1，MSI/MMR等）会进一步融合，变成综合性的免疫治疗敏感性评估指标。靶向 NGS大panel 准确评估TMB、MSI及驱动基因突变，同时结合免疫组化多层次手段最大化临床应用价值。橡翼™808肿瘤基因检测服务分析 808 个肿瘤相关热点基因（605 个基因全外显子编码区，203 个基因热点突变区域），包含免疫疗效正/负相关基因以及免疫超进展相关基因，可准确分析TMB、MSI，并结合PD-L1表达检测等蛋白检测手段，是辅助医师进行精准靶向、免疫药物治疗，预测复发及转移等肿瘤全疗程管理的可靠产品。

参考文献

1. Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5710-5723.

2. European Journal of Cancer 83 (2017) 258-265.

3. Nat Rev Cancer. 2017 April ; 17(4): 209–222.

4. Ann Oncol. 2017 Jan 1;28(1):83-89.

5. Nat Med. 2018 Sep;24(9):1441-1448.

6. Ann Oncol. 2019 May 6. pii: mdz116.

7. Ann Oncol. 2017 Jan; 28(1): 75–82.

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金橡医学

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【关于公司】

橡鑫生物是一家专注于新一代基因组学技术在医学健康领域的产业化开发和应用的高科技企业。橡鑫生物以新一代高通量测序技术为核心，转化医学为路径，致力为肿瘤患者的个性化诊疗、复发监控和早期筛查提供最优质的分子诊断和个体化诊疗解决方案。公司总部位于中关村国家自主创新示范区，已在北京和天津设立了总面积达5000m²的检测研发中心。

【产品介绍】

橡翼™808基因检测产品主要针对于肺癌、胃癌、结直肠癌、泌尿肿瘤、乳腺癌、卵巢癌等其他少见或罕见实体肿瘤患者提供全面用药参考。

【产品定位】

橡翼™808基因紧贴实体肿瘤患者临床治疗用药需求，可以为患者提供市场上最全的靶药解读；多平台/多维度免疫敏感性、免疫负相关及超进展综合评估。

【产品特色】

准确—严格病理质控、白细胞测序对照、高深度测序满足临床对于基因检测准确性需求；

全面—国内最全靶向药物解读（262种），多层次多维度免疫治疗相关生物标志物检测（TMB、PD-L1、MSI/MMR、免疫治疗敏感及超进展相关基因），为临床提供全面用药参考。