培美曲塞鞘内化疗治疗NSCLC脑膜转移一期临床结果

吉大一院潘振宇等在最新一期《Frontiers in Oncology》报道了培美曲塞鞘内化疗治疗NSCLC脑膜转移一期临床（NCT03101579）结果。

※入组标准

（1）复发或进展的肺腺癌脑膜转移；
（2）之前接受过鞘内化疗，不论有无其它脑膜转移治疗；

（3）年龄18-75岁；

（4）没有重度的肝肾功能异常，肾小球滤过率>80 mL/min，白细胞计数≥3.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L；

（5）没有其它严重慢性疾病；
（6）没有严重畸形。

※排除标准

（1）严重的中枢神经系统疾病，包括严重脑病，中度或重度昏迷和格拉斯哥昏迷量表评分小于9分；

（2）之前鞘内化疗导致的严重中枢神经系统伤害，比如化学性脑膜炎；

（3）二周内接受过化疗或新的靶向药物治疗；

（4）其它不适合本研究的原因，比如致命或广泛的系统性疾病，精神疾病和依从性很差等。

※研究设计

根据大鼠模型，鞘内注射10mg培美曲塞至脑脊液(体积约为250mL)中时，药物峰值浓度为40µg/mL,低于培美曲塞半数抑制浓度值（0.191µM）和静脉注射培美曲塞500mg/m²时的血浆峰值浓度（100-200µg/mL）的一半。因此本研究选择培美曲塞10mg作为起始剂量。

培美曲塞在大鼠脑脊液中的初始半衰期为0.43小时，终末半衰期为1.43小时。大鼠模型使用鞘内注射培美曲塞二周，每周二次的方案。

※治疗方案

考虑到患者之前接受过其它鞘内化疗，为避免严重不良反应，本研究的治疗方案由诱导治疗和巩固治疗组成，见图1。

100mg培美曲塞溶解于100mL0.9%生理盐水中，根据使用剂量（10mL，15mL或20mL）抽取。培美曲塞和地塞米松（5mg,2mL）通过腰椎穿刺同时注射到脑脊液中。

从第一次鞘内注射起至结束后21天内，每天口服400µg叶酸。

第一次鞘内注射时，肌注一次1000µg B₁₂。

剂量爬坡方案：起始剂量10mg，递增剂量15mg，最大剂量20mg。

剂量限制毒性定义为3级神经毒性或4级其它毒性。

临床试验过程中允许继续使用入组前所用的靶向药物，必要时，糖皮质激素和降颅压药物也允许使用。

※患者特征

2017年3月至2018年7月，一共13例患者入组，见表1。中位年龄55岁，4名男性，9名女性，EGFR突变10例，ALK融合1例，中位KPS评分30分，脑膜转移相关症状均持续1周以上，其中5例患者持续恶化中，脑脊液阳性率100%，其中有12例核磁影像显示脑膜转移。

※研究结果

治疗概况见图2，治疗结果见表2，不良反应见表3。

13例患者一共进行了72次培美曲塞鞘内注射，中位值6（范围2-8）次。62%的患者KPS评分改善，没有发现脑脊液（CSF）转阴的患者，77%的患者神经系统症状得到改善，核磁影像缩小2例，稳定6例，增大1例，未评估4例。按RANO标准，有效率31%，疾病控制率54%。

所有患者随访至少4个月，直至死亡或2019年1月。中位神经系统无进展生存期2.5个月（范围0.3-12.5月），中位生存期3.8个月（范围0.3-14月）。12例患者已死亡，其中9例死于颅内进展，1例死于全身进展，1例死于不良反应，1例死于癌症无关原因。

培美曲塞10mg确定为本研究的最大耐受剂量。推荐剂量方案为培美曲塞每次10mg，每周1至2次。

主要的不良反应是骨髓毒性、脊神经根炎和肝转氨酶升高。最开始，患者并没有使用叶酸和B12，10mg组3级以上骨髓毒性比例高达57%，为此修订了研究方案，3级以上骨髓毒性比例下降至17%。

※药代动力学
见图3，培美曲塞鞘内注射后，血浆药物达峰时间为4-12小时，终末半衰期为5.24-11.51小时，个体差异很大。没有迹象表明培美曲塞在脑脊液中蓄积。未分析培美曲塞在脑脊液中的半衰期。