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近年，耐药结核病诊疗领域研究成果丰富，特别是围绕新药、新方案的临床研究日新月异，为耐药结核病患者带来更多的希望。随着世卫组织2018年以较大的变化更新了其耐药结核病治疗指南，我国耐药结核病诊疗规范也即将出台。为帮助广大结核病临床医生了解新的进展，掌握新的规范，应对新的挑战，中国疾控中心结核病防治临床中心、联合西安杨森制药有限公司共同推出“耐药结核病专栏”，供业内广大读者学习，敬请关注。 近期，来自南非开普敦大学的Keertan教授团队在《国际感染病杂志》IJID发表文章，探讨含贝达喹啉的XDR-TB治疗方案中利奈唑胺的中止或减量治疗及对结局的影响，正文摘译如下： 背 景 耐多药结核病（MDR-TB）尤其是广泛耐药结核病（XDR-TB）疗效差、治疗选择少，是严重的公共卫生问题。利奈唑胺（LZD）、贝达喹啉（BDQ）常联合用于XDR-TB或氟喹诺酮类药物耐药结核病的治疗，30%-60%的患者常因骨髓抑制、外周神经炎、视神经炎等药物不良反应而中止LZD治疗。然而目前，关于LZD的治疗时间与系统特异性毒性、中止治疗与治疗结局、合并HIV感染等之间的关系尚不明确；同时，TB\HIV双重感染地区对LZD药物毒性的研究非常有限。为此，研究者选择接受含BDQ治疗方案的XDR-TB患者，对LZD相关药物毒性的发生率、LZD使用时间与毒性反应的关系、LZD更改剂量（中止或减量治疗）对治疗结局的影响进行了前瞻性研究。 研究对象及方法 研究入选开普敦布鲁克林胸科医院2014年4月-2018年4月间收治的63例痰培养确诊XDR-TB患者，所有患者无论住院期间还是出院后均在直接督导下面视服用含BDQ、LZD的联合化疗方案。LZD处方剂量，每日600mg，持续12个月；BDQ处方剂量，前两周每日400mg，后续22周，每周三次，每次200mg。其他常用药物有氯法齐明、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸。医务人员根据标准病例报告表上报不良事件及级别。研究者根据是否出现LZD更改剂量（中止或减量）分为减量组与未减量组，据此分析对治疗结局的影响及与HIV感染的关系。 统计学方法：组间定量资料比较采用Mann-Whitney U秩和检验，组间定性资料比较采用χ2检验或fisher精确概率法；采用单因素Cox比例风险模型探寻结局指标（死亡率、LZD相关毒性反应、LZD中止或减量、痰培养阴转）的潜在影响因素，采用多因素COX比例风险模型探寻结局指标的独立影响因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，对是否合并HIV感染、LZD使用时间是否超过3个月进行分层生存分析。 结 果 基线资料 63例入组患者中位年龄37岁（IQR30-44岁），男性39例（61.9%），入组时中位体重51.8kg（IQT46.0-58.6kg）,中位住院时间155d（IQR102-214d）,37例（58.7%）合并HIV感染，中位CD4计数131cells/μl，所有HIV( )患者正接受ART治疗。患者用药中位数量8种（7-8种，同时包括LZD、BDQ）。其中，22例(34.9%)患者因药物不良反应更改LZD剂量（10例患者LZD剂量减至300mg/d,12例中止LZD治疗），余41例（65.1%）完成12个月LZD治疗。 不良事件 57例（90.5%）患者共上报208起不良事件。上报1、2、3级不良事件分别为33起（52.4%）、45（71.4%）、36（57.1%），未上报4、5级不良事件。不良事件发生率前三位分别为贫血（31.7%）、外周神经炎（31.7%）、躯体疼痛（27%）。贫血、外周神经炎、视神经炎中位发生时间分别为LZD开始治疗后5（IQR4-10）周、18（IQR11-24）周、23（IQR21-26）周；62.5%、87.5%的贫血患者分别在治疗开始后8周、12周内出现贫血。两组不良事件发生情况见表1。LZD中止或减量患者贫血（P＜0.001）、外周神经炎(P=0.003)发生率显著高于未减量者,其中2例患者接受输血治疗，2例接受营养治疗。 ▲表1. 两组不良事件发生情况 HIV感染者中至少一种不良事件的发生率与非HIV感染者接近(89.2% vs.88.5%),HIV感染者中LZD中止或减量治疗发生率高于非HIV感染者（40.5% vs.26.9%）。Kaplan-Meier曲线提示HIV感染者在为期18个月治疗中更易出现LZD中止或减量治疗（P=0.005）。见图1. ▲图1 多因素分析显示，LZD治疗时长是LZD中止或减量治疗的独立预测因子（HR=0.993,P＜0.001），HIV感染者（HR=4.831,P=0.007）、高细菌载量者（培养阳性时间段;HR=0.824,P=0.001）更易出现LZD中止或减量治疗。见表2。Kaplan-Meier曲线提示LZD中止或减量治疗未对患者治疗结局产生影响（P=0.59）,同时显示LZD治疗3个月以上患者生存概率更高（P＜0.001）。见图2。 ▲表2. 单变量和多变量Cox回归模型： 与不良治疗转归和LZD中止或减量相关的变量 ▲图2 结 论 输入标题 1. 因特异性不良事件导致的LZD中止或减量治疗较为普遍，不良事件及发生时点可以预测。 2. 合并HIV感染、细菌载量易导致LZD中止或减量治疗强相关 3. LZD中止或减量治疗并不影响含BDQ联合化疗方案的治疗结局，但仍需大样本研究进一步确认。 O.Olayanju et al.International Journal of Infectious Diseases,2019,85:74–79   点评专家：王卫华 武汉市肺科医院党委书记 中华医学会结核病学分会常务委员 中国防痨协会常务理事 点评专家：杜鹃 武汉市肺科医院耐药结核科主任 中华医学会结核病学分会临床试验委员会委员  利剑出鞘正当时，宝锋利刃需磨砺 --“含贝达喹啉的XDR-TB治疗方案中利奈唑胺的中止或减量治疗及对结局的影响”评述 耐多药肺结核病是全球结核病控制的难点和热点问题，具有疗程长、联用药物多、不良反应大、治疗成功率低、患者依从性差等特点，给临床医生带来了诸多治疗上的困难。2018年WHO基于既往数据的Meta分析，根据抗结核药物的安全性、有效性对耐多药结核指南进行了更新，新指南将耐多药结核病药物重新分为三组即A、B、C组，贝达喹啉和利奈唑胺、氟喹诺酮类为A组首选药物，但对于利奈唑胺的疗程尚无共识。我们对于利奈唑胺在耐多药、广泛耐药肺结核中的应用的评价如下： 1.利奈唑胺在耐多药结核治疗中起关键作用。既往研究荟萃分析表明利奈唑胺可明显提高耐多药肺结核患者的痰结核菌培养阴转率和治愈率，利奈唑胺在耐多药、广泛耐药肺结核的治疗中起到了至关重要的作用，但往往因利奈唑胺的严重不良反应而中止治疗。有研究发现高剂量利奈唑胺（ 600mg，2次/日）的不良反应发生率更高，因此有研究开始探索较低剂量的治疗方法。 2.即使减量使用对治疗结局也有积极影响。目前利奈唑胺的疗程与剂量尚无统一标准，但有研究表明因利奈唑胺减量（300mg/日）仍能收获较好结局。2017年11月开始在格鲁吉亚、摩尔多瓦、俄罗斯、南非评估BPaL方案不同剂量和疗程的利奈唑胺的有效性和安全性（ZeNIX），预计2022年1月完成。将为临床医生对于利奈唑胺适剂量与疗程的选择提供依据。 3.利奈唑胺在耐多药肺结核患者治疗中的局限性: 3.1.由于药物的不良反应限制其使用 耐多药、广泛耐药肺结核患者中因利奈唑胺引起严重不良反应，比如末梢神经炎、视神经炎、严重的骨髓抑制（不同文献报道，一般多在30%左右）导致了利奈唑胺在抗结核治疗过程中的中止，甚至永不使用，这些毒性反应严重影响了利奈唑胺的应用。 3.2.对于疗程无大样本统计数据支撑 目前针对利奈唑胺在耐多药、广泛耐药肺结核中的应用疗程、剂量的探索，尚缺乏大样本、高质量数据支持，相关临床试验正在进行中。 3.3国内可获得但费用昂贵 利奈唑胺在国内目前有注射制剂、口服制剂两种剂型。有的注射制剂为利奈唑胺葡萄糖液，因其含有葡萄糖，不宜用于糖尿病合并耐多药肺结核患者，而且注射制剂增加了患者输液风险和针刺痛苦，不宜长期静脉使用。另外，利奈唑胺无论是口服还是注射制剂，都存在费用昂贵这一问题。 3.4作为广谱抗生素的使用引起结核病患者原发耐药 利奈唑胺作为广谱抗生素，在综合医院也较多使用，增加了肺结核患者利奈唑胺原发耐药的风险。 3.5长期使用导致耐利奈唑胺细菌的感染 在耐多药、广泛耐药肺结核中长期使用利奈唑胺需警惕合并其他耐利奈唑胺细菌的感染，2013 年中国 CHINET 细菌耐药性监测，已有对万古霉素、利奈唑胺耐药的报道，对于长期使用利奈唑胺的耐多药结核病患者，临床医生需关注此类问题。 据Keertan教授团队对利奈唑胺中止或减量治疗对治疗结局的影响的研究，我们临床医生对于利奈唑胺在耐多药结核、广泛耐药结核中的疗效性和安全性更进一步了解，为因利奈唑胺引起不良反应是否需要减量或中止治疗提供了决策参考，但仍有待大量、高质量研究数据支持。 |
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