作者：关文娟 付利军 何霞 景黎君 滕军放 邱新光 贾延劼 桥本脑病(Hashimoto's encephalopathy)是一种以反复发作或进行性加重的意识障碍、癫痫发作、认知功能损害、精神障碍为主要临床表现的脑病。1966年首次由Brain报道了本病，并确定与血清抗甲状腺抗体增高有关，对皮质类固醇激素治疗有良好反应性。该病较为罕见，截至2013年，国内学者共报道了31例桥本脑病患者，其中男性6例，女性25例。桥本脑病临床表现多样，易被误诊及漏诊。对我院收治的1例同时合并弥漫性毒性甲状腺肿(又称Graves病)和桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis, HT)的桥本脑病患者进行总结分析，旨在提高对本病的认识。正文 患者女性，18岁，以'间断抽搐、精神行为异常4个月，加重7 d'于2014年1月26日收入我院神经内科重症监护病房。3年前患者因消瘦、食欲减退、腹泻在当地医院检测甲状腺功能异常，诊断为'甲状腺功能亢进(甲亢)'，先后口服丙硫嘧啶、甲硫咪唑治疗。4个月前出现四肢抽搐，双眼凝视，伴意识丧失，1 min后自行缓解，于当地医院住院查头颅MRI、脑电图未见异常，住院期间突发精神障碍，表现为行为异常、胡言乱语。遂转至当地精神病医院，诊断为'精神分裂症'，给予利培酮、氯氮平治疗后，好转出院。因拟行131碘治疗甲亢，20 d前开始间断停用甲硫咪唑，7 d前再次出现精神行为异常、意识障碍，5 d前再发肢体抽搐，意识丧失，30 s后自行缓解。2 d前病情加重，患者呈木僵状态，不言语，不活动。体检：意识模糊，可自主睁眼，不语，声光刺激无反应，对语言指令无反应。双眼球突出，双侧瞳孔等大等圆，直径2 mm，光反射灵敏。双侧角膜反射和头眼反射存在，四肢肌张力降低，肌力不配合，病理征未引出。双侧甲状腺Ⅱ度肿大，心率110次/min，心脏听诊无明显异常，双肺呼吸音粗。入院后查白细胞计数11.1×109/L，偏高[正常值(3.5～9.5)×109/L]；降钙素原0.535 ng/ml，C反应蛋白18.4 ng/L，余常规生化检查未见异常；腰椎穿刺压力正常，脑脊液常规、生化、细胞学、病毒全套及抗N–甲基–D–天冬氨酸(NMDA)受体抗体均未见明显异常，寡克隆区带阴性。游离三碘甲状腺原氨酸8.28 pmol/L(正常值3.8～7.0 pmol/L)、游离甲状腺素66.99 pmol/L(正常值7.9～18.4 pmol/L)、促甲状腺激素0.13 μIU/ml(正常值0.34～5.60 μIU/ml)、三碘甲状腺原氨酸1.8 nmol/L(正常值1.34～2.73 nmol/L)、甲状腺素283.92 nmol/L(正常值78.38～157.40 nmol/L)、促甲状腺素受体刺激抗体13 IU/ml(正常值1～10 IU/ml)、促甲状腺素受体抗体27.05 IU/L(正常值0～1.75 IU/L)、反三碘甲状腺原氨酸0.488 ng/ml(正常值0.160～0.950 ng/ml)、抗甲状腺过氧化物酶体抗体>600 IU/ml(正常值0～34 IU/ml)、抗甲状腺球蛋白抗体2 703 IU/ml(正常值0～115 IU/ml)；头颅MRI和MRA未见异常(图1)，脑电图呈中度弥散性异常。甲状腺彩超提示：甲状腺体积增大，弥漫性回声改变伴血流丰富，心脏及腹部彩超未见异常。心电图示：窦性心动过速。胸部CT提示双下肺炎症。诊断为：桥本脑病；甲亢：Graves'病合并桥本甲状腺炎？肺部感染。入院后先给予小剂量甲泼尼龙80 mg/d，逐渐加量至250 mg/d，同时加用抗癫痫、利培酮、化痰药物、抗生素及丙硫氧嘧啶、心得安。2月5日开始，予大剂量甲泼尼龙500 mg/d冲击3 d后逐渐减量。2月10日，复查游离三碘甲状腺原氨酸3.98 pmol/L、游离甲状腺素10.06 pmol/L、促甲状腺激素0.03 μIU/ml、抗甲状腺过氧化物酶体抗体>600 IU/ml、抗甲状腺球蛋白抗体667.3 IU/ml，遂将丙硫氧嘧啶改为甲硫咪唑并加用优甲乐。2月12日，患者意识转清，反应迟钝，可回答简单问题。2月18日，改为泼尼松60 mg/d口服，精神逐渐好转，言语较清晰，表情淡漠，定向力正常，反应稍迟钝，MMSE评分22分，于2月27日出院。院外继续口服泼尼松55 mg/d(缓慢减量)、加巴喷丁、甲硫咪唑、优甲乐、心得安及利培酮。2014年4月1日再入我院甲状腺外科，复查游离三碘甲状腺原氨酸4.71pmol/L、游离甲状腺素14.23 pmol/L、促甲状腺激素2.13 μIU/ml、促甲状腺素受体抗体2.23 IU/L、抗甲状腺过氧化物酶体抗体460.2IU/ml、抗甲状腺球蛋白抗体243.1 IU/ml。体检：意识清楚，言语基本流畅，反应稍迟钝，满月脸，双眼球稍突出，双侧甲状腺Ⅰ度肿大，指间震颤可明示。四肢肌力、肌张力正常。复查甲状腺彩超提示：甲状腺弥漫性回声改变，左侧叶实性高回声结节(超声甲状腺影像报告和数据系统分级为3级)。4月8日行双侧甲状腺叶穿刺活体组织检查(活检)，病理示：甲状腺滤泡萎缩、消失，大量淋巴细胞浸润，伴有淋巴滤泡形成、间质纤维组织增生，双侧均符合HT的病理改变(图2)。于4月16日出院，出院诊断为：桥本脑病；甲亢：Graves'病合并桥本甲状腺炎。院外继续口服泼尼松30 mg/d、优甲乐、心得安等药物。每月定期复诊，复查甲状腺功能均正常，抗甲状腺过氧化物酶体抗体及抗甲状腺球蛋白抗体逐渐降至正常。于9月1日减停激素，随访患者至今，甲状腺功能及甲状腺抗体均正常，未再出现精神症状和抽搐。 
图1 患者的头颅MRI平扫(A: T1加权像、B：T2加权像、C：FLAIR像)及MRA(D)均未见明显异常 
图2 患者的病理结果示左侧甲状腺(A)和右侧甲状腺(B)甲状腺滤泡萎缩、消失，大量淋巴细胞浸润，伴有淋巴滤泡形成、间质纤维组织增生，符合桥本甲状腺炎的病理改变 HE染色 ×100
讨论
桥本脑病的患病率约为2.1/100 000，22%的患者在18岁以下发病，男女比例约为1∶5。桥本脑病的临床表现多种多样，其中以认知功能障碍、行为异常和癫痫发作最为常见。也可表现为肌阵挛、共济失调、意识障碍、头痛、痴呆等多种症状。到目前为止，尚无桥本脑病的统一诊断标准。一般认为，急性或亚急性起病，以神经或精神症状为主要表现，血清中甲状腺抗体明显升高，且对激素治疗有效，在排除其他感染性、代谢性、肿瘤性等疾病导致的脑病之后，可诊断为桥本脑病。若患者同时合并自身免疫性甲状腺疾病则更支持诊断。桥本脑病的影像学表现虽多种多样，但约50%的患者头颅MRI亦可无异常表现。桥本脑病患者的甲状腺功能可亢进、正常或低下，但多数患者表现为亚临床甲状腺功能低下。 HT又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎，临床上可分为甲亢型、甲状腺功能正常型、甲状腺功能低下型。Graves病是甲亢最为常见的原因，其主要特征是血中存在促甲状腺素受体抗体和促甲状腺素受体刺激抗体，同时绝大多数Graves病患者也合并存在甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白抗体。而HT的临床表现多样，特别是甲亢型HT与Graves病的临床表现相似，且因两者均可有抗甲状腺自身抗体存在，临床鉴别诊断较为困难，有时必须做甲状腺穿刺活检来鉴别。HT和Graves病本身可以互相转化，也有少数患者可同时合并HT和Graves病。 桥本脑病患者多伴发Graves病、HT等慢性自身免疫性甲状腺疾病，但同时合并Graves病和HT的桥本脑病极为罕见。本例患者为年轻女性，3年前诊断为甲亢，停药后出现精神障碍，继而出现癫痫发作。患者呈亚急性起病，以精神障碍和癫痫发作为主要临床表现，脑脊液、头颅MRI和MRA均未见明显异常，突出特点是血中甲状腺抗体异常升高，经临床排除其他原因导致的脑病之后，桥本脑病诊断明确。同时血清促甲状腺素受体抗体和促甲状腺素受体刺激抗体明显增高，结合其既往甲亢病史3年，Graves病诊断明确。经大剂量激素冲击和小剂量激素长期维持治疗，患者症状逐渐缓解，甲状腺抗体逐渐降至正常。同时我们发现在后续的治疗中，患者甲状腺功能逐渐转为低下。复查彩超发现左侧甲状腺存在实性高回声结节，为排除其他甲状腺相关疾病，第2次入院后行甲状腺穿刺活检，病理示双侧甲状腺均符合HT的表现。综上所述，患者最终诊断为同时合并Graves病和HT的桥本脑病。 到目前为止，关于桥本脑病的确切发病机制尚无定论，较为公认的学说有免疫交叉反应和血管炎学说，前者认为抗甲状腺抗体通过与甲状腺组织和神经系统共有的抗原发生交叉免疫反应，后者认为自身免疫机制介导的血管炎引起神经系统损伤。该病主要依靠免疫抑制治疗，即糖皮质激素治疗。急性期推荐大剂量激素冲击治疗，缓慢减量，激素治疗一般维持3～6个月。多数患者对激素治疗反应较好，也有少数患者进行性加重，甚至死亡。本例患者在治疗过程中，甲状腺功能由亢进转换成减退，因此停用甲硫咪唑加用甲状腺激素替代治疗。经近半年的随访，每月定期复查甲状腺功能和甲状腺抗体，病情稳定，甲状腺抗体滴度逐渐降低，近于正常，达到临床治愈标准，目前仍在进一步随访中。
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