从CSCO 乳腺癌诊疗指南看多基因表达谱检测

近年来，针对早期乳腺癌的多基因检测系统不断成熟并陆续面世，多个权威指南均推荐多基因检测用于早期乳腺癌复发风险预测。比如，2017年8月，著名期刊JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY（IF:28.245）更新了美国临床肿瘤学会（ASCO）多基因检测早期浸润性乳腺癌的临床指南, 提高了MammaPrint检测在临床应用的推荐证据级别。2018年1月，美国癌症联合委员会（AJCC）第8版癌症分期系统将在全球启用，并推荐乳腺癌采用Oncotype Dx多基因检测的适应症。2019年4月，中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南同样更新了多基因检测的内容，重点推荐乳腺癌术后辅助治疗前评估及检查增加“70基因mammaprint检测”。自此，针对中国人群乳腺癌多基因检测也有了临床指南的推荐，多基因检测可使乳腺癌诊疗从传统组织学分级预测预后迈向基因检测的精准治疗时代。

CSCO乳腺癌诊疗指南多基因检测价值

CSCO指南：在早期乳腺癌病理学诊断中，多基因表达谱检测不仅可为临床病理分型提供信息，而且大量循证医学证实在乳腺癌预后评估和疗效预测中的作用。目前国际上常用的多基因表达谱检测包括：21 基因表达复发风险评估（Oncotype DX ）、70基因表达复发风险评估（MammaPrint）、PAM-50 ROR 、EndoPredict以及Breast Cancer Index 等，用于早期浸润性乳腺癌患者标准治疗后5年内的预后评估。在乳腺癌的术后辅助治疗/辅助治疗前肿瘤相关评估中，国外指南推荐多基因检测作为部分ER/PR 、HER2- 患者选择辅助化疗的重要依据。5种多基因检测产品如下表。

多基因检测产品一览表

NCCN乳腺癌Version 2.2019 — July 2, 2019

虽然NCCN和CSCO指南均提到上述5种基因检测，目前国内临床上应用较多的是21基因和70基因，那么这2种基因检测如何指导临床，效果如何，下面我们具体分析。

01

21基因检测

根据国际临床数据，目前Oncotype DX可用于ER/PR 、HER2-、淋巴结阴性, 传统病理因素评估预后良好（T1-2N0M0） 的患者，为标准辅助内分泌治疗后是否进行辅助化疗提供决策参考。根据RS（0-100）分值将患者分为三组：低危（RS<18）， 中危(18≤RS<31)，高危(RS≥31)。低危组辅助化疗不获益，高危组辅助化疗获益，中危组不明确。

但是中间评分是一个“灰色地带”，这部分人群很难决定最佳的辅助疗法。为了解决这一问题，研究者开展了一项随机III期试验TAILORx[i]，结果显示对T1-2N0M0，ER 、HER2-、RS评分11-25分的患者，70%可以免除化疗。基于此结果，2018年NCCN指南重新界定21基因复发评分阈值，低危（RS<26）， 中危(26≤RS<30)，高危(RS≥31)。即使21基因重新界定评分阈值，中度风险患者仍无法明确是否选择化疗？

02

Mamma Print检测

NCCN指南和CSCO指南推荐Mammaprint可用于ER/PR 、HER2-、淋巴结阴性或淋巴结1-3个阳性的早期浸润性乳腺癌患者，可以评估5年或10年的复发风险。检测结果分为两组，低风险组（0.001-1.000）和高风险组（-1.000-0.000）。对于临床高风险/Mammaprint检测为低风险的患者，可以安全的避免化疗。

No.1

Mamma Print涵盖基因

MammaPrint涵盖6个肿瘤发生发展相关的信号通路，包括：生长信号自给自足、对抗生长信号不敏感、组织浸润和转移、无限复制潜力、持续血管生成、逃避凋亡等与乳腺癌复发转移相关的信号通路[i]。

Sun Tian, et al. Biomarker Insights. (Nov 2010) 5: 129-138.

No.2

Mamma Print指导患者化疗与否（临床高风险/Mamma Print低风险患者无需接受化疗）-MINDACT研究

2016年发表于The New England Journal of Medcine[i]的MINDACT研究验证了MammaPrint的预后作用-指导患者化疗。这是一项前瞻性、随机、多中心临床试验，入组2007-2011年、9个国家、112个中心的6693例18~70岁的T1、T2或可手术的T3期，以及淋巴结阴性或1-3个淋巴结阳性的浸润性乳腺癌患者。主要研究终点为5年无远端转移生存率（DMFS）/ 无远端转移间期（DMFI）。研究分别通过70基因和Adjuvant Online V8.0临床病理检测确定基因风险和临床风险，41%(N=2745)两种检测均为低风险的患者不选择辅助化疗，27%（n=1806)两种检测均为高风险的患者选择辅助化疗。而9%（N=592）高基因风险/低临床风险，或23%（N=1550）低基因风险/高临床风险的患者随机分配进辅助化疗组或观察组。随访时间≥10年，而接受内分泌治疗的患者随访时间至少15年。

Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.

结果显示，临床高风险/基因低风险组的患者化疗组 vs不化疗组，5年DMFS无统计学差异，95.9% vs 94.4%（HR=0.78, 95%CI: 0.50~1.21, P=0.267)。此外，5年DMFI结果类似，化疗组96.6% vs 不化疗组95.3%，无统计学差异（HR=0.76，95%CI: 0.47~1.22，P=0.253）。

Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.

而在临床低风险/基因高风险组的患者中，化疗组 vs不化疗组5年DMFS和5年DMFI亦均无统计学差异。但是临床低风险/基因高风险组共592例患者，预估需要900-1000例患者/单臂入组，才有可能得到具有统计学差异的数据，因此该试验不能够评估该患者群体化疗vs不化疗的疗效。

Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.

综上所述，MammaPrint检测用于临床高风险患者（传统会推荐接受辅助化疗），检测结果为低风险时（46%（1550/3356）），接受化疗并不能显著获益，从而这部分患者避免了化疗痛苦，减轻经济负担。

21基因和70基因是目前临床上应用较广的2种检测方式，最后我们简单地总结如下：

总结

经过100多年的发展，从传统医学、经典医学到循证医学，再到精准医学，乳腺癌诊疗决策出现了巨大变化。患者基本的临床信息，如年龄、家族史、肿瘤大小、淋巴结转移状态、病理学、免疫组化和Ki-67等对临床的指导非常重要，联合多基因检测，可以使传统需要化疗的患者部分免于化疗。MammaPrint是经FDA批准、CE认证的用于早期浸润性乳腺癌的体外诊断检测，可评估患者5年内的远处转移风险。其检测结果明确的分为高风险和低风险，免除了21基因中等风险评估的不确定性，同时Mammaprint产品已经由臻和科技正版引进国内，作为唯一的经FDA510(k)批准的证据等级1A的乳腺癌复发风险检测产品，为医生和患者提供更精准的治疗建议，更好的服务于临床。

[1] Sparano JA, et al. N Engl J Med. 2018 Jul 12;379(2):111-121.

[2] Sun Tian, et al. Biomarker Insights. (Nov 2010) 5: 129-138.

[3] Cardoso F, et al. N Engl J Med 2016;375:717-29.