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晚期非小细胞肺癌的二线及后续线治疗 2019V6版NCCN指南（发布于2019-8-12）解读 《肿瘤科临床实践疑问解答》 青岛市即墨人民医院 目录 ☆一.晚期NSCLC二线治疗的共性问题 ◇1.NSCLC后续治疗间隔多长时间做一次疗效评定？ ◇2.有敏感EGFR突变的NSCLC患者一线使用TKIs后病情进展，对二线治疗NCCN指南如何推荐？ ◇3.对有脑转移的NSCLC患者，NCCN指南是否推荐使用奥希替尼？ ◇4.NCCN指南推荐在什么情况下使用阿法替尼/西妥昔单抗方案？ ◇5.晚期NSCLC应用奥希替尼进展后，还可以应用厄罗替尼，吉非替尼、达克替尼、阿法替尼吗？ ◇6.在有敏感EGFR突变的NSCLC患者二线治疗时，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗与多西他赛相比，是否有OS的改善？ ◇7.在有敏感EGFR突变的NSCLC患者二线治疗时，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗与多西他赛相比，OS与PFS结果如何？ ◇8.在有EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者二线治疗时，PD-1或PD-L1抑制剂的反应率为多少？ ◇9.NCCN指南是否推荐对有EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者二线治疗时应用帕博利珠单抗？ ◇10.ALK阳性的NSCLC，若PD-L1表达很高，这样的患者对帕博利珠单抗反应如何？ ◇11.有MET外显子14突变的NSCLC患者，肿瘤PD-L1高表达，这样的患者对免疫治疗反应如何? ◇12.NSCLC二线治疗，免疫检查点抑制剂治疗VS.多西他赛结果如何？ ◇13.应用吉非替尼进展的NSCLC患者换用化疗时，指南是否推荐化疗与EGFR抑制剂联合应用？ ◇14.NCCN指南推荐的NSCLC三线方案有哪些？ ◇15.EGFR 突变阴性或 ALK重排阴性NSCLC的一线治疗，指南如何根据PD-L1表达推荐治疗方案？ ☆二.晚期非鳞NSCLC的二线治疗 ◇16.NCCN指南推荐的晚期非鳞NSCLC二线治疗方案有哪些？ ◇17.NCCN指南推荐单药纳武利尤单抗，用于晚期非鳞NSCLC的二线治疗，是基于那个研究？ ◇18. 晚期非鳞NSCLC的二线治疗，纳武利尤单抗VS.化疗结果如何？ ◇19. 晚期非鳞NSCLC的二线治疗，使用纳武利尤单抗需要检测PD-L1吗？ ◇20.NCCN指南推荐单药帕博利珠单抗，用于晚期非鳞NSCLC的二线治疗，是基于那个研究？ ◇21.晚期非鳞NSCLC二线治疗应用单药帕博利珠单抗，需要检测PD-L1吗？ ◇22.晚期非鳞NSCLC二线治疗中，单药帕博利珠单抗PK.化疗，结果如何？ ◇23.NCCN指南推荐单药阿特珠单抗，用于晚期非鳞NSCLC的二线治疗，是基于那个研究？ ◇24.晚期非鳞NSCLC二线治疗应用单药阿特珠单抗，需要检测PD-L1吗？ ◇25.晚期非鳞NSCLC二线治疗中，单药阿特珠单抗PK.化疗，结果如何？ ☆三.晚期肺鳞癌的二线治疗 ◇26. NCCN指南推荐的晚期肺鳞癌二线治疗方案有哪些？ ◇27.在NCCN指南的观念中，TMB在NSCLC免疫治疗中的意义如何？ ◇28.NCCN指南推荐单药纳武利尤单抗，用于晚期肺鳞癌的二线治疗，是基于那个研究？ ◇29.晚期肺鳞癌二线治疗中，单药纳武利尤单抗PK.化疗，结果如何？ ◇30.在晚期肺鳞癌患者二线治疗时，纳武利尤单抗的疗效与PD-L1表达有关系吗？ ◇31.NCCN指南推荐单药帕博利珠单抗，用于晚期肺鳞癌的二线治疗，是基于那个研究？ ◇32.晚期肺鳞癌二线治疗应用单药帕博利珠单抗，需要检测PD-L1吗？ ◇33.晚期肺鳞癌二线治疗中，单药帕博利珠单抗PK.化疗，结果如何？ ◇34.NCCN指南推荐单药阿特珠单抗，用于晚期肺鳞癌的二线治疗，是基于那个研究？ ◇35.晚期肺鳞癌二线治疗应用单药阿特珠单抗，需要检测PD-L1吗？ ◇36.晚期肺鳞癌二线治疗中，单药阿特珠单抗PK.化疗，结果如何？ △37.NCCN指南推荐的晚期肺鳞癌二线免疫治疗的3种药物疗效比较如何？ 正文 ☆一.晚期NSCLC二线治疗的共性问题 ◇1.NSCLC后续治疗间隔多长时间做一次疗效评定？ 答：NCCN NSCLC专家组建议对接受后续治疗的患者每6至12周对已知疾病部位进行一次CT（增强扫描）检查以进行治疗反应评估。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P156 ◇2.有敏感EGFR突变的NSCLC患者一线使用TKIs后病情进展，对二线治疗NCCN指南如何推荐？ 答：有敏感EGFR突变的NSCLC患者一线使用TKIs（一线厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或奥希替尼）治疗过程中或治疗后病情进展，指南推荐的后续治疗取决于进展是否无症状或有症状，治疗选择包括：1）考虑局部治疗；2）继续服用厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或奥希替尼；3）如果T790M阳性且之前未服用奥希替尼，则服用奥希替尼；或4）换用一线系统治疗方案（如非鳞NSCLC使用顺铂/培美曲塞）。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P156 ◇3.对有脑转移的NSCLC患者，NCCN指南是否推荐使用奥希替尼？ 答：是的。NCCN NSCLC专家组建议对有脑转移的NSCLC患者在厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼或吉非替尼治疗过程中进展且T790M突变阳性患者使用奥希替尼（1类）。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P156 ◇4.NCCN指南推荐在什么情况下使用阿法替尼/西妥昔单抗方案？ 答:数据表明，阿法替尼/西妥昔单抗方案可能对接受厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼及化疗后进展的患者有用。T790M阳性和T790M阴性肿瘤患者对阿法替尼/西妥昔单抗方案的应答率相似(32%vs. 25%; P =0.341)。 NCCN NSCLC专家组基于这些资料，建议（2A类）对接受厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼或吉非替尼和化疗后进展的患者考虑应用阿法替尼/西妥昔单抗方案进行治疗。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇5.晚期NSCLC应用奥希替尼进展后，还可以应用厄洛替尼，吉非替尼、达克替尼、阿法替尼吗？ 答：在奥希替尼治疗进展后，没有数据支持使用厄洛替尼，吉非替尼、达克替尼或阿法替尼。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇6.在有敏感EGFR突变的NSCLC患者二线治疗时，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗与多西他赛相比，是否有OS的改善？ 答：在有敏感EGFR突变的NSCLC患者二线治疗时，在评估帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗与多西他赛对比的3期研究中，没有发现OS的改善，但是没有足够的具有这些突变的患者来确定在统计学上是否有显著差异。但免疫治疗不比化疗差，且耐受性更好。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇7.在有敏感EGFR突变的NSCLC患者二线治疗时，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗与多西他赛相比，OS与PFS结果如何？ 答：在有敏感EGFR突变的NSCLC患者二线治疗时，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗与多西他赛相比，使用多西他赛的患者OS不比使用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗的患者长。但使用多西他赛的患者PFS比使用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、或阿特珠单抗的患者长。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇8.在有EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者二线治疗时，PD-1或PD-L1抑制剂的反应率为多少？ 答：数据表明， EGFR突变或ALK重排患者与没有这些基因改变的患者相比，对PD-1或PD-L1抑制剂的应答率较低（应答率分别为3.6%和23%）。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇9.NCCN指南是否推荐对有EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者二线治疗时应用帕博利珠单抗？ 答：NCCN NSCLC专家组最近删除了帕博利珠单抗作为PD-L1表达≥50%且有基因改变（如EGFR突变或ALK重排）患者后续治疗的推荐。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇10.ALK阳性的NSCLC，若PD-L1表达很高，这样的患者对帕博利珠单抗反应如何？ 答：ALK阳性的NSCLC，若PD-L1表达很高，这样的患者对帕博利珠单抗无反应。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇11.有MET外显子14突变的NSCLC患者，肿瘤PD-L1高表达，这样的患者对免疫治疗反应如何? 答：有MET外显子14突变的NSCLC患者，肿瘤PD-L1高表达，这样的患者对免疫治疗没有反应。 ◇12.NSCLC二线治疗，免疫检查点抑制剂治疗VS.多西他赛结果如何？ 答：免疫检查点抑制剂治疗优于多西他赛（限于EGFR、ALK、ROS1、MET、BRAF V600E野生型患者。本作者注：NCCN指南明确直接提及的是EGFR、ALK、MET外显子14突变；间接提及的是ROS1、BRAF V600E）。除免疫检查点抑制剂外，患者对后续化疗的反应往往有限，尽管化疗可能起到有益的缓解作用。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P157 ◇13.应用吉非替尼进展的NSCLC患者换用化疗时，指南是否推荐化疗与EGFR抑制剂联合应用？ 答：应用吉非替尼进展的NSCLC患者换用化疗时，最近的数据（IMPRESS）表明化疗应该单独使用，而不是与EGFR抑制剂（如吉非替尼）联合使用。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P158 ◇14.NCCN指南推荐的NSCLC三线方案有哪些？ 答：NCCN指南推荐的NSCLC三线方案有：1）免疫检查点抑制剂，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗（如果之前没有使用过）（全部为2A类）；2）多西他赛（联合或不联合雷莫芦单抗）（两者均为2B类）；3）吉西他滨（2B类）；或4）培美曲塞（限用于非鳞NSCLC）（2B类）。 ◇15.EGFR 突变阴性或 ALK重排阴性NSCLC的一线治疗，指南如何根据PD-L1表达推荐治疗方案？ 答：
本作者注：EGFR 突变阴性或 ALK重排阴性NSCLC（包括非鳞NSCLC和肺鳞癌）的一线治疗时，不管PD-L1水平如何，帕博利珠单抗都可以使用，需要注意的是若PD-L1<1%或未知，不能单用帕博利珠单抗，须帕博利珠单抗联合化疗。另外需注意，转移性非鳞NSCLC和肺鳞癌患者的二线治疗时，要求患者PD-L1表达水平为1%或更高（即≥1%）。 ☆二.晚期非鳞NSCLC的二线治疗 ◇16.NCCN指南推荐的晚期非鳞NSCLC二线治疗方案有哪些？ 答：NCCN指南推荐的晚期非鳞NSCLC二线治疗方案有：⑴免疫检查点抑制剂（首选），包括纳武利尤单抗（1类）；或帕博利珠单抗（1类）；或阿特珠单抗（1类）。或⑵其它系统治疗，包括多西他赛；或培美曲塞；或吉西他滨；或多西他赛+雷莫芦单抗。 【参考文献】2019V6版NCCN指南P48 ◇17.NCCN指南推荐单药纳武利尤单抗，用于晚期非鳞NSCLC的二线治疗，是基于那个研究？ 答：NCCN专家组基于3期随机研究(CheckMate-057)的数据和FDA批准，推荐（1类）单药纳武利尤单抗作为转移性晚期非鳞NSCLC患者在一线化疗期间或之后病情进展时的后续治疗。 ◇18. 晚期非鳞NSCLC的二线治疗，纳武利尤单抗VS.化疗结果如何？ 答：
◇19. 晚期非鳞NSCLC的二线治疗，使用纳武利尤单抗需要检测PD-L1吗？ 答：使用纳武利尤单抗不需要检测PD-L1，但可以提供有用的信息。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P132 ◇20.NCCN指南推荐单药帕博利珠单抗，用于晚期非鳞NSCLC的二线治疗，是基于那个研究？ 答：如果患者以前没有用过PD-1/PD-L1抑制剂，NCCN专家组基于随机2/3期研究(KEYNOTE-010)和FDA批准建议单药帕博利珠单抗（首选，1类）作为转移性非鳞NSCLC和晚期肺鳞癌患者的后续治疗，要求这些患者PD-L1表达水平为1%或更高。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P136 ◇21.晚期非鳞NSCLC二线治疗应用单药帕博利珠单抗，需要检测PD-L1吗？ 答：是的。 在使用帕博利珠单抗之前，需要检测PD-L1的表达水平。FDA已批准帕博利珠单抗作为转移性NSCLC患者在铂基化疗后病情进展时的后续治疗，如果肿瘤表达PD-L1。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P136 ◇22.晚期非鳞NSCLC二线治疗中，单药帕博利珠单抗PK.化疗，结果如何？ 答：晚期非鳞NSCLC二线治疗中，帕博利珠单抗在OS上打败化疗。
◇23.NCCN指南推荐单药阿特珠单抗，用于晚期非鳞NSCLC的二线治疗，是基于那个研究？ 答：如果患者以前没有用过PD-1/PD-L1抑制剂，NCCN专家组基于最近的一个3期研究(POPLAR，OAK)和FDA批准推荐单药阿特珠单抗（首选，1类）作为转移性非鳞NSCLC或晚期肺鳞癌患者的后续治疗。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P137 ◇24.晚期非鳞NSCLC二线治疗应用单药阿特珠单抗，需要检测PD-L1吗？ 答：使用阿特珠单抗不需要检测PD-L1的表达水平，但可以提供有用的信息。 【参考文献】2019V6版非小细胞肺癌NCCN指南P137 ◇25.晚期非鳞NSCLC二线治疗中，单药阿特珠单抗PK.化疗，结果如何？ 答：OAK研究的结果，晚期非鳞NSCLC二线治疗中，单药阿特珠单抗PK.化疗，OS延长了4.4个月。 表
☆三.晚期肺鳞癌的二线治疗 ◇26. NCCN指南推荐的晚期肺鳞癌二线治疗方案有哪些？ 答：NCCN指南推荐的晚期肺鳞癌二线治疗方案有：⑴.免疫检查点抑制剂（首选），包括①纳武利尤单抗（1类）；或②帕博利珠单抗（1类）；或③阿特珠单抗（1类）。或⑵.其它系统治疗：①多西他赛；或②吉西他滨；或③多西他赛+雷莫芦单抗。 ◇27.在NCCN指南的观念中，TMB在NSCLC免疫治疗中的意义如何？ 答：在2019年更新（第1版）中，NCCN 专家组增加TMB作为一种新的生物标记物，可能有助于（may be helpful）识别转移性NSCLC患者是否适合一线治疗中选用纳武利尤单抗（联合或不联合伊匹单抗）。然而，对于如何测量TMB还没有达成共识。 ◇28.NCCN指南推荐单药纳武利尤单抗，用于晚期肺鳞癌的二线治疗，是基于那个研究？ 答：NCCN专家组基于3期随机研究(CheckMate-017)的数据和FDA批准，推荐（1类）单药纳武利尤单抗作为转移性晚期肺鳞癌患者在一线化疗期间或之后病情进展时的后续治疗。 CheckMate-017研究结论： △研究的入组标准为：IIIB/IV期鳞状NSCLC；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1分；可测量病灶(RECISTv1.1)；以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病复发或进展等。 △根据PD-L1表达的疗效分析结果，纳武利尤单抗的OS或PFS获益并不依赖于PD-L1的表达。 △纳武利尤单抗治疗组中的PD-L1亚组的OS和PFS均优于多西他赛治疗组，与主要人群相似。 【参考文献】网上资料 ◇29.晚期肺鳞癌二线治疗中，单药纳武利尤单抗PK.化疗，结果如何？ 答：晚期肺鳞癌二线治疗中，单药纳武利尤单抗在OS上打败化疗。
注：CheckMate-017研究结论：PD-L1的表达既不能预测预后，也不能预测疗效。 在既往治疗过的晚期肺鳞癌患者中，无论PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗组的OS、应答率和PFS均明显优于多西他赛组。 【参考文献】PubMedCheckMate-017研究 ◇30.在晚期肺鳞癌患者二线治疗时，纳武利尤单抗的疗效与PD-L1表达有关系吗？ 答：在晚期肺鳞癌患者二线治疗时，PD-L1的表达与患者对纳武利尤单抗的反应无关。 ◇31.NCCN指南推荐单药帕博利珠单抗，用于晚期肺鳞癌的二线治疗，是基于那个研究？ 答：如果患者以前没有用过PD-1/PD-L1抑制剂，NCCN专家组基于随机2/3期研究(KEYNOTE-010)和FDA批准建议单药帕博利珠单抗（首选，1类）作为转移性非鳞NSCLC和晚期肺鳞癌患者的后续治疗，要求这些患者PD-L1表达水平为1%或更高。 ◇32.晚期肺鳞癌二线治疗应用单药帕博利珠单抗，需要检测PD-L1吗？ 答：是的。 在使用帕博利珠单抗之前，需要检测PD-L1的表达水平。FDA已批准帕博利珠单抗作为转移性NSCLC患者在铂基化疗后病情进展时的后续治疗，如果肿瘤表达PD-L1。 ◇33.晚期肺鳞癌二线治疗中，单药帕博利珠单抗PK.化疗，结果如何？ 答：晚期肺鳞癌二线治疗中，帕博利珠单抗在OS上打败化疗。
◇34.NCCN指南推荐单药阿特珠单抗，用于晚期肺鳞癌的二线治疗，是基于那个研究？ 答：如果患者以前没有用过PD-1/PD-L1抑制剂，NCCN专家组基于最近的一个3期研究(POPLAR，OAK)和FDA批准推荐单药阿特珠单抗（首选，1类）作为转移性非鳞NSCLC或晚期肺鳞癌患者的后续治疗。 ◇35.晚期肺鳞癌二线治疗应用单药阿特珠单抗，需要检测PD-L1吗？ 答：使用阿特珠单抗不需要检测PD-L1的表达水平，但可以提供有用的信息。 ◇36.晚期肺鳞癌二线治疗中，单药阿特珠单抗PK.化疗，结果如何？ 答：OAK研究的结果，晚期肺鳞癌二线治疗中，单药阿特珠单抗PK.化疗，OS仅略有改善，OS延长了1.2个月。 表
◇OAK研究结论： △在ITT和PD-L1表达人群中，阿特珠单抗的OS明显更长。 △在ITT人群中，与多西他赛组相比，阿特珠单抗组OS提高，阿特珠单抗组13.8个月，多西他赛组9.6个月；p=0.0003。 △在TC1/2/3或IC1/2/3人群中，与多西他赛组相比，阿特珠单抗组的OS有所改善（阿特珠单抗组15.7个月，多西他赛组10.3个月，P=0.0102）。 △PD-L1低或不可检测亚组（TC0和IC0）的患者使用阿特珠单抗的生存率也有所提高（阿特珠单抗12.6个月vs 多西他赛8.9个月）。 △晚期肺鳞癌或非鳞癌组织学类型患者的OS改善相似。 △OAK是第一个报告PD-L1靶向治疗结果的随机3期研究，与多西他赛相比，阿特珠单抗治疗可改善先前治疗过的非小细胞肺癌的总生存率，而不管PD-L1的表达如何或组织学类型，具有良好的安全性。 【参考文献】PubMed OAK研究 △37.NCCN指南推荐的晚期肺鳞癌二线免疫治疗的3种药物疗效比较如何？ 答：晚期肺鳞癌二线治疗中，3种免疫药物VS.化疗的比较如下表
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