神药不神，敢问路在何方？——精准治疗需要临床生物信息学的先行者

恶性肿瘤是我国居民死亡的主要原因之一，据国家癌症中心发布的《2018年全国最新癌症报告》显示，2018年我国新发恶性肿瘤380.4万例，相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症。目前，恶性肿瘤的传统治疗手段一般包括手术、放疗、化疗等。对于早期或无转移患者，手术辅助放化疗可以有效延长总生存时间。对于晚期或转移患者放化疗依然是目前临床的主要手段，可有效延长部分患者的总生存时间，但治疗副作用大，给患者及家属带来巨大痛苦。对于传统治疗无效的难治性患者或不愿接受传统方案的患者，近年来上市了大量以酪氨酸激酶抑制剂为代表的靶向治疗药物，为患者带来福音。一般认为，相比传统治疗，靶向治疗疗效明显、副作用小、可以有效延长部分难治性患者总体生存期，但其不足也非常明显，除原发耐药患者无法使用靶向治疗外，多数患者在治疗一段时间后会出现继发耐药。

我们都知道，癌症的致病因素和机制复杂而多样，但我们却总是抱着美好的愿望，希望一种“神药”就可以根治癌症。遗憾的是，截至目前，除了伊马替尼可以颠覆慢性粒细胞白血病的传统疗效以外，其他恶性肿瘤的靶向治疗，绝大多数都是“神药不神，精准不准”。除了疗效并不十分理想之外，靶向治疗高昂的费用也让多数患者望而却步。

1. 靶向药物延长患者的生存期有限

2018年，包括阿扎胞苷、西妥昔单抗、阿法替尼等17种靶向药物纳入医保，查阅文献发现，17种靶向药物中小部分药物患者总生存时间略短于传统治疗方案，多数药物的患者总生存时间优于传统治疗，但仅有个别靶向药物相比传统治疗具有明显优势，能够显著延长患者总生存（表1）^1-22。

2. 肿瘤的发病是一个多基因过程，单个通路阻断的靶向治疗很难获得奇效

事实上，恶性肿瘤的发生发展并不仅仅与单一因素有关，早在2011年，Hanahan和Weinberg就提出癌症发生发展的8大因素：持续存在的细胞增殖信号、规避生长抑制因子、抵御细胞凋亡、使细胞永生化、侵袭和转移的激活、诱导血管生成、逃避免疫破坏、重组能量代谢²³。无独有偶，2017年Campbell等人运用分子进化的方法，对来自7664例患者的29种不同类型肿瘤样本进行了分析，发现癌症发病平均与4个基因有关，并且发病相关基因的数量也会随着肿瘤负荷的升高而增多²⁴。综上，恶性肿瘤的发生发展一定是一个全基因组范围内的“系统”事件，而非某一个基因的点突变所致。对于恶性肿瘤的临床治疗，需要在抑制驱动基因的基础上，依据全基因组范围内发生的分子事件来制定，从而实现真正的“精准治疗”。

总之，以手术、放疗、化疗、靶向治疗为代表的传统治疗，疗效有限、毒副作用大，仅能使部分患者获益，其根本原因在于对恶性肿瘤发生发展机制研究不清晰所致。以往研究大多局限于组织或细胞水平，并不能真正了解恶性肿瘤发生发展的分子机制。

3.针对癌症发病的多组学机制，针对癌基因和抗癌基因的基因调节治疗有望给癌症患者带来福音

自2000年人类基因组计划完成以来，高通量测序技术取得了长足进步，组学数据出现指数级增长。为了满足医学研究的需要，各国先后建立了专门用于存储各类型组学数据的数据库，如GEO、TCGA、EMBL等。这些数据库中存储有大量的组学数据，这些数据提供了包含不同基因表达特征的基因表达谱，使得在分子水平探究恶性肿瘤发生发展机制成为可能。在此背景下，卢学春教授带领的表观精准治疗研究团队，通过20年的不断探索，总结出以“临床问题”为导向，以“临床生物信息学方法”为工具，以“解决临床问题”为目标的恶性肿瘤研究及诊疗理论体系。

通过对恶性肿瘤和正常组织或血液样本进行差异表达基因分析，发现恶性肿瘤中特异性表达的分子标志物，随后利用团队自主建立的EpiMed表观精准治疗平台，为患者针对性的筛选表观精准治疗方案。应用EpiMed表观精准治疗平台，在血液肿瘤及实体瘤治疗方面提出了4项创新技术方案： “反复多疗程自体免疫细胞治疗技术方案”、“表观免疫治疗技术方案”、“靶向活化性免疫细胞治疗技术方案”和“靶向CyclinD1阳性肿瘤的治疗技术方案”。并因此获得中国老年医学学会、北京医学奖励基金会首届“老年医学奖”科技创新奖。在中华医学会、中国医师协会等五十多家学会推选下，卢学春教授荣获第二届国家名医盛典“国之名医优秀风范”荣誉称号。

未来，随着基因组、转录组、表观基因组等恶性肿瘤相关组学数据的不断积累，临床生物信息学方法的不断完善，以机器学习、人工智能为代表的新计算机技术的引入，针对恶性肿瘤不同表观调控机制开展的分型施治将成为现实，为现有临床方案优化提供理论依据，为难治性恶性肿瘤患者选择有效方案提供指导，实现真正的“精准治疗”！

 

参考文献

 

1 Azacitidine in the 'real-world': an evaluation of1101 higher-risk myelodysplastic syndrome/low blast count acute myeloid leukemia patients in Ontario, Canada.Br J Haematol. 2018 Jun;181(6):803-815.

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18 Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study.Lancet Oncol. 2014Mar;15(3):323-32.

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21 Placebo-controlled, double-blind, prospective,randomized study on the effect of octreotide LARin the control of tumor growth in patient with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from thePROMID Study Group.J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63.

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23 Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

24 Martincorena I, RaineKM, Gerstung M, et al. Universal Patterns of Selection in Cancer and SomaticTissues[J]. Cell. 2017 Nov 16;171(5):1029-1041.e21.