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神药不神,敢问路在何方?——精准治疗需要临床生物信息学的先行者

2019-09-04  贺玖明

恶性肿瘤是我国居民死亡的主要原因之一,据国家癌症中心发布的《2018年全国最新癌症报告》显示,2018年我国新发恶性肿瘤380.4万例,相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症。目前,恶性肿瘤的传统治疗手段一般包括手术、放疗、化疗等。对于早期或无转移患者,手术辅助放化疗可以有效延长总生存时间。对于晚期或转移患者放化疗依然是目前临床的主要手段,可有效延长部分患者的总生存时间,但治疗副作用大,给患者及家属带来巨大痛苦。对于传统治疗无效的难治性患者或不愿接受传统方案的患者,近年来上市了大量以酪氨酸激酶抑制剂为代表的靶向治疗药物,为患者带来福音。一般认为,相比传统治疗,靶向治疗疗效明显、副作用小、可以有效延长部分难治性患者总体生存期,但其不足也非常明显,除原发耐药患者无法使用靶向治疗外,多数患者在治疗一段时间后会出现继发耐药。

我们都知道,癌症的致病因素和机制复杂而多样,但我们却总是抱着美好的愿望,希望一种神药就可以根治癌症。遗憾的是,截至目前,除了伊马替尼可以颠覆慢性粒细胞白血病的传统疗效以外,其他恶性肿瘤的靶向治疗,绝大多数都是神药不神,精准不准。除了疗效并不十分理想之外,靶向治疗高昂的费用也让多数患者望而却步。


1. 靶向药物延长患者的生存期有限

2018年,包括阿扎胞苷、西妥昔单抗、阿法替尼等17种靶向药物纳入医保,查阅文献发现,17种靶向药物中小部分药物患者总生存时间略短于传统治疗方案,多数药物的患者总生存时间优于传统治疗,但仅有个别靶向药物相比传统治疗具有明显优势,能够显著延长患者总生存(表11-22

2. 肿瘤的发病是一个多基因过程,单个通路阻断的靶向治疗很难获得奇效

事实上,恶性肿瘤的发生发展并不仅仅与单一因素有关,早在2011年,HanahanWeinberg就提出癌症发生发展的8大因素:持续存在的细胞增殖信号、规避生长抑制因子、抵御细胞凋亡、使细胞永生化、侵袭和转移的激活、诱导血管生成、逃避免疫破坏、重组能量代谢23。无独有偶,2017Campbell等人运用分子进化的方法,对来自7664例患者的29种不同类型肿瘤样本进行了分析,发现癌症发病平均与4个基因有关,并且发病相关基因的数量也会随着肿瘤负荷的升高而增多24。综上,恶性肿瘤的发生发展一定是一个全基因组范围内的系统事件,而非某一个基因的点突变所致。对于恶性肿瘤的临床治疗,需要在抑制驱动基因的基础上,依据全基因组范围内发生的分子事件来制定,从而实现真正的精准治疗

总之,以手术、放疗、化疗、靶向治疗为代表的传统治疗,疗效有限、毒副作用大,仅能使部分患者获益,其根本原因在于对恶性肿瘤发生发展机制研究不清晰所致。以往研究大多局限于组织或细胞水平,并不能真正了解恶性肿瘤发生发展的分子机制。

3.针对癌症发病的多组学机制,针对癌基因和抗癌基因的基因调节治疗有望给癌症患者带来福音

2000年人类基因组计划完成以来,高通量测序技术取得了长足进步,组学数据出现指数级增长。为了满足医学研究的需要,各国先后建立了专门用于存储各类型组学数据的数据库,如GEOTCGAEMBL等。这些数据库中存储有大量的组学数据,这些数据提供了包含不同基因表达特征的基因表达谱,使得在分子水平探究恶性肿瘤发生发展机制成为可能。在此背景下,卢学春教授带领的表观精准治疗研究团队,通过20年的不断探索,总结出以临床问题为导向,以临床生物信息学方法为工具,以解决临床问题为目标的恶性肿瘤研究及诊疗理论体系。

通过对恶性肿瘤和正常组织或血液样本进行差异表达基因分析,发现恶性肿瘤中特异性表达的分子标志物,随后利用团队自主建立的EpiMed表观精准治疗平台,为患者针对性的筛选表观精准治疗方案。应用EpiMed表观精准治疗平台,在血液肿瘤及实体瘤治疗方面提出了4项创新技术方案:反复多疗程自体免疫细胞治疗技术方案表观免疫治疗技术方案靶向活化性免疫细胞治疗技术方案靶向CyclinD1阳性肿瘤的治疗技术方案。并因此获得中国老年医学学会、北京医学奖励基金会首届老年医学奖科技创新奖。在中华医学会、中国医师协会等五十多家学会推选下,卢学春教授荣获第二届国家名医盛典国之名医优秀风范荣誉称号。

未来,随着基因组、转录组、表观基因组等恶性肿瘤相关组学数据的不断积累,临床生物信息学方法的不断完善,以机器学习、人工智能为代表的新计算机技术的引入,针对恶性肿瘤不同表观调控机制开展的分型施治将成为现实,为现有临床方案优化提供理论依据,为难治性恶性肿瘤患者选择有效方案提供指导,实现真正的精准治疗


 

参考文献

 

1 Azacitidine in the 'real-world': an evaluation of1101 higher-risk myelodysplastic syndrome/low blast count acute myeloid leukemia patients in Ontario, Canada.Br J Haematol. 2018 Jun;181(6):803-815.

2 Efficacy and Tolerability of First-Line CetuximabPlus Leucovorin, Fluorouracil, and Oxaliplatin (FOLFOX-4) Versus FOLFOX-4 inPatients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Open-Label, Randomized, Phase III TAILOR Trial.J Clin Oncol. 2018 Sep 10: JCO2018783183.

3 Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3trial.Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.

4 First-line axitinib versus sorafenib in Asianpatients with metastatic renal cell carcinoma: exploratory subgroup analyses ofPhase III data.Future Oncol. 2018 Jul 30. doi: 10.2217/fon-2018-0442

5 Effect of Anlotinib as a Third-Line or FurtherTreatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell LungCancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol. 2018 Aug

6 Cost-effectiveness of Osimertinib in the First-Line Treatment of Patients With EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell LungCancer.JAMA Oncol. 2018 Aug 1;4(8):1080-1084.

7 Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis.Lancet Oncol 2011; 12: 1004–12.

8 ALK阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药的机制和治疗措施[J]. 中国肺癌杂志, 2015(2):69-74.

9 Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1ststudy.Leukemia. 2016 Jan;30(1):57-64.

10 Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-up.Leukemia. 2012 Oct;26(10):2197-203.

11 Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma.N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722-31.

12 Correlation of PD-L1 tumor expression and treatment outcomes in patients with renal cell carcinoma receiving sunitinib or pazopanib: results from COMPARZ, a randomized controlled trial.Clin Cancer Res.2015 Mar 1;21(5):1071-7.

13 Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors.N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13.

14 Sanduzzi‐Zamparelli M, Díaz‐Gonzalez Á, Reig M. New Systemic Treatments in Advanced Hepatocellular Carcinoma[J]. Liver Transplantation, 2018.

15 Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR):a randomised, double-blind,placebo-controlled, phase 3 trial

16 First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4):a randomised, open-label, phase 3 study.Lancet. 2017 Mar 4;389(10072):917-929.

17 Ceritinib versus chemotherapy in patients withALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3trial.Lancet Oncol. 2017 Jul;18(7):874-886.

18 Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study.Lancet Oncol. 2014Mar;15(3):323-32.

19 Ibrutinib versus temsirolimus: 3-year follow-up of patients with previously treated mantle cell lymphoma from the phase 3, international, randomized, open-label RAY study.Leukemia. 2018Aug;32(8):1799-1803.

20 Improved Survival for Children and Young Adults With T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia: Results From the Children'sOncology Group AALL0434 Methotrexate Randomization.J Clin Oncol. 2018 Oct10;36(29):2926-2934.

21 Placebo-controlled, double-blind, prospective,randomized study on the effect of octreotide LARin the control of tumor growth in patient with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from thePROMID Study Group.J Clin Oncol. 2009 Oct 1;27(28):4656-63.

22 http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=152 =

23 Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation[J]. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.

24 Martincorena I, RaineKM, Gerstung M, et al. Universal Patterns of Selection in Cancer and SomaticTissues[J]. Cell. 2017 Nov 16;171(5):1029-1041.e21.


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