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脂肪组织是机体最重要的能量储存场所，同时也是重要的内分泌器官，在维护健康、免疫反应、食欲调节等过程中发挥着重要作用【1】。人体脂肪的过度沉积易引发肥胖带来的糖尿病和心血管等代谢疾病，严重影响机体健康；而在动物生产中，动物脂肪沉积的多少严重影响着生产效率、繁殖性能、抗病力以及肌肉和脂肪比例等经济性状，因此深入了解脂肪沉积过程，为改善人类体脂的合理分配和沉积，促进人体健康，提高动物生产性能都具有重要意义。 N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）是真核生物mRNA上含量最丰富的一种RNA修饰【2】，在甲基转移酶复合体（Writers），去甲基化酶（Erasers）和m6A结合蛋白（Readers）的共同介导下，m6A能够动态可逆的调控mRNA稳定性、翻译，可变剪切等，进而全方位影响多种重要的生物学过程【3-6】。近年来研究表明，m6A在脂肪细胞分化聚酯中发挥着关键的调控作用【7,8】，但对于m6A调控脂肪沉积的分子机制尚不明确。 2019年8月26日，浙江大学王新霞/汪以真团队在Autophagy期刊在线发表了题为m6A mRNA methylation controls autophagy and adipogenesis by targeting Atg5 and Atg7的文章，首次揭示了m6A甲基化通过影响自噬调控脂肪沉积的新机制。 在该研究中，研究人员发现在小鼠和猪的前体脂肪细胞中，FTO能够正向调控自噬，促进脂肪沉积；敲除FTO能够负调控自噬，同时抑制脂肪沉积，“FTO-自噬-脂肪沉积”之间是什么关系？这引起研究人员的极大兴趣，经检测自噬相关的重要基因以及一系列回补和正反实验，最终证实FTO是通过调控ATG5和ATG7的表达影响自噬过程。利用LC-MS/MS，结合最新的m6A-seq技术，研究人员发现ATG5和ATG7的3′-UTR存在2-3个m6A位点，这些m6A位点是YTHDF2识别的靶点，同时也是ATG5，ATG7发生降解的“信号”，干扰FTO后，这些位点m6A修饰水平提高，被YTHDF2识别并降解，导致ATG5，ATG7蛋白表达量显著下降，抑制自噬体的形成和自噬流发生，最终抑制了脂肪沉积过程。为了进一步证实此现象也存在于活体中，研究人员在小鼠的脂肪组织中特异性敲除FTO，发现其他组织没有显著变化，小鼠白色脂肪沉积显著降低，脂肪组织中的ATG5和ATG7表达水平降低，自噬过程被显著抑制。该研究首次揭示了m6A甲基化介导的自噬在脂肪沉积中发挥了重要调控作用，这为脂肪沉积调控研究提供了新思路，为发展预防和治疗肥胖的方法提供新靶点。浙江大学动物科学学院王新霞副教授和博士生吴睿帆为该研究的共同第一作者，汪以真教授为该论文的通讯作者。近年来，王新霞/汪以真团队一直围绕脂肪沉积的表观遗传调控机制，重点研究m6A甲基化在脂肪沉积中的调控作用，取得了部分重要成果，并在Autophagy、Nature Communications、RNA biology、The FASEB Journal、Cell Death & Disease和International Journal of Obesity等期刊上发表一系列研究论文。https:///10.1080/15548627.2019.16596171. Tran, T. T., & Kahn, C. R. Transplantation of adipose tissue and stem cells: role in metabolism and disease. Nature Reviews Endocrinology, 2010. 6(4), 195-213.2. Fu Y, Dominissini D, Rechavi G, He C. Gene expression regulation mediated through reversible m(6)A RNA methylation. Nat Rev Genet 2014; 15:293-306.3. Zhao X, Yang Y, Sun BF, Shi Y, Yang X, Xiao W, et al. FTO-dependent demethylation of N6-methyladenosine regulates mRNA splicing and is required for adipogenesis. Cell Res 2014; 24:1403-19.4. Wang X, Lu Z, Gomez A, Hon GC, Yue Y, Han D, et al. N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability. Nature 2014; 505:117-20.5. Wang X, Zhao BS, Roundtree IA, Lu Z, Han D, Ma H, et al. N(6)-methyladenosine Modulates Messenger RNA Translation Efficiency. Cell 2015; 161:1388-99.6. Zheng GQ, Dahl JA, Niu YM, Fedorcsak P, Huang CM, Li CJ, et al. ALKBH5 Is a Mammalian RNA Demethylase that Impacts RNA Metabolism and Mouse Fertility. Mol Cell 2013; 49:18-29.7. Wu R, Liu Y, Yao Y, Zhao Y, Bi Z, Jiang Q, et al. FTO regulates adipogenesis by controlling cell cycle progression via m(6)A-YTHDF2 dependent mechanism. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids 2018; 1863:1323-30.8. Yao Y, Bi Z, Wu R, Zhao Y, Liu Y, Liu Q, et al. METTL3 inhibits BMSC adipogenic differentiation by targeting the JAK1/STAT5/C/EBPbeta pathway via an m(6)A-YTHDF2-dependent manner. FASEB J 2019; 33:7529-44.
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