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CK注： 米托坦是ACC患者最重要的治疗药物，很久以前就已经成为多数ACC的标准治疗，但是国内没有上市。这在某种意义上是ACC患者的救命药，不少ACC患者会通过各种途径来获得。本部分内容发出的同时转载一位ACC患者术后诊治的历程，包括米托坦购药和应用（见：ACC故事 l 术后三年，改变心态，积极生活）。 米托坦服用过程中会有各种各样的问题，这也是此部分内容解决的问题，供关注ACC的医生和患者参考。 5. 推荐 Recommendations 5.9 对米托坦的特殊考虑 1.9. Special considerations on mitotane 如果开始使用米托坦治疗（独立于临床情况），则必须考虑以下问题。 R.9.1 我们推荐根据患者的表现状况以及第一周的耐受性，采用逐渐增加剂量的方案开始使用米托坦治疗。 R.9.1. We recommend starting therapy with mitotane in an escalating regimen depending on the performance status of the patient as well as the tolerability in the first weeks. 理由： 有不同的米托坦给药方案，但没有一种被证明优于其他方法。在具有状态良好的患者中，专家小组部分成员会使用起始高剂量方法：以1.5g /天的起始剂量使用米托坦，并且如果观察胃肠道良好耐受，则在第2天增加剂量至3g/天，第3天为4.5克/天，第4天 6g/天。维持这一剂量直至第一次评估米托坦血液浓度。在这种高剂量方案中，强烈建议在开始治疗后2-3周检测米托坦的血液水平。然后根据血液浓度和耐受性调整剂量。专家小组其他成员更倾向于低起始剂量方法。采用这种方法，米托坦以1g/天的起始剂量给药，如胃肠道耐受性良好，则每3天增加0.5g，至每日总剂量达到3.0-4.0g，然后根据血药浓度调整耐受性。 在一项正式的比较药代动力学研究中，高剂量起始方案在治疗12周内的米托坦血浆水平略高，并且更多患者达到14mg/L的目标水平。然而，由于缺乏检验效能（power），这些结果在统计上并不显著。除了这两种治疗方案外，还有其他各种可能性和选择，其应用则取决于个人实践、临床情况和患者状况。 米托坦是一种亲脂性药物，应高脂含量饮食（脂肪餐）促进肠道中更好地吸收，例如：加牛奶或巧克力。在胃肠道耐受性有限的情况下，可以对出现恶心和/或腹泻进行对症治疗。 R.9.2 我们推荐监测米托坦的血药浓度。一般目标是米托坦血浆水平达到高于14mg/L（+OOO）。 R.9.2. We recommend monitoring of blood concentration of mitotane. The general aim is to reach a mitotane blood level above 14 mg/L (+OOO). 理由： 只要米托坦血浆水平仍在增加并且尚未达到>14 mg/L的平台期，就应每3-4周评估一次米托坦血浆水平。米托坦血浆水平测定最好在清晨采样，至少在最后一次给药后12小时，以防止错误的检测出高浓度。当米托坦血浆水平达到平台时，通常每6-12周检测血液浓度就足够了。 通常需要数周（有时数月）才能达到>14 mg/L的米托坦浓度。只要浓度<14mg / L，如果患者可以耐受，则继续增加剂量是合理的。由于药代动力学代谢缓慢的特征，米托坦一旦达到>14mg/L的血浆水平，大多数患者的剂量可以减少。随时间调整剂量，将米托坦剂量滴定至最佳耐受剂量，同时维持血浆水平>14mg/L。大多数患者在一定程度上会出现不良反应，并且这些通常与血浆米托坦浓度相关（尽管存在较大的个体间变异性）（表7）。然而，与血浆浓度相比，一些胃肠道不良反应（如腹泻）似乎更多与口服剂量大小相关，并且在治疗的第一阶段发生更频繁。一些研究已经表明，当血浆米托坦> 20mg/L时，中枢神经系统（CNS）相关的不良事件尤其会更频繁地发生。因此，许多专家建议将血浆浓度保持在20 mg/L以下。然而，可以推测更高的血浆水平也可能与更好的临床疗效相关。此外，即使血浆水平远高于20 mg/L，一部分患者也不会出现相关的不良事件。关于下限，必须承认，即使未达到> 14 mg/L的血浆水平，至少在少数患者中也能观察到客观治疗反应。因此，专家小组成员部分赞成血浆米托坦的目标范围为8-30mg/L，而另一部分则认为需要米托坦目标浓度的个体化个体化。 表7 米托坦治疗期间的不良反应*  频率根据以下惯例定义：非常常见（≥1/ 10），常见（≥1/ 100至<1/10），罕见（≥1/ 1000至<1/100），罕见（≥1/ 10） 000到<1/1000），非常罕见（<1/10 000），未知（无法从可用数据估算）。 R.9.3 我们推荐所有接受米托坦治疗的患者接受糖皮质激素替代治疗（皮质醇过度分泌者除外）。我们建议使用氢化可的松/醋酸可的松。由于类固醇清除率增加，以及皮质醇结合球蛋白增加，通常需要标准替代剂量的两倍。 R.9.3. We recommend glucocorticoid replacement in all patients treated with mitotane (except those with ongoing cortisol excess). We suggest using hydrocortisone/cortisone acetate for this purpose. Due to increased steroid clearance and increase cortisol-binding globulin at least twice the standard replacement dose is usually required. 理由： 可能的策略是米托坦治疗的第一天开始，伴随氢化可的松20mg/天治疗。或者，可以指示患者稍后开始使用氢化可的松（例如在2-3周后或在患者出现肾上腺功能不全的情况下），因为在最初的几周内很少观察到糖皮质激素有效性障碍。随着米托坦血浆水平的增加，皮质醇清除率增加且皮质醇结合球蛋白增加，同时基于临床症状，总氢化可的松替代剂量通常会增加至典型的每日总剂量50mg（分2次或3次给药）。然而，一些患者可能需要每日剂量高达100mg。没有可靠的实验室标志来指导氢化可的松的最佳剂量，其必须基于类似于肾上腺功能不全患者管理的临床判断。 米托坦诱导的皮质醇结合球蛋白的增加可能使血清皮质醇测量结果不易判断。游离皮质醇的检测可能提供额外的有价值信息，但需要更多的研究来明确这种方法的价值。专家小组成员部分会同时检测血浆ACTH，并将ACTH水平超过正常上限的2倍作为糖皮质激素替代不足的证据。其他中心更喜欢联合检测血浆ACTH和24小时尿液游离皮质醇水平，以评估和优化接受米托坦的患者的糖皮质激素替代的充分性。然而，当通过免疫测定法检测尿皮质醇时，可能发生由米托坦诱导的皮质醇代谢物的干扰。 在急性不良事件和/或导致住院的情况下，患者应该用高剂量静脉氢化可的松（例如100mg TID）治疗直至症状消退。 尽管用氢化可的松全剂量替代，一些患者仍然出现盐皮质激素不足的症状和体征（高钾血症、低钠血症、低血压、健康状况下降）。在这些患者中，应考虑加用氟氢可的松。临床判断、电解质和血浆肾素浓度可用于决定是否开始使用氟氢可的松。 R.9.4 我们推荐定期监测米托坦引起的不良反应（表7），并对其进行适当治疗（表8）。为了增加米托坦的耐受性，我们建议在严重毒性副作用发生前即开始支持疗法。 R.9.4. We recommend regular monitoring of mitotane-induced adverse effects and to treat them appropriately. To increase tolerability of mitotane, we suggest starting supportive therapy ideally before severe toxicity occurs. 表8 米托坦治疗期间的监测  理由： 除肾上腺皮质功能不全外（见R.9.3），米托坦治疗还伴有多种潜在不良事件（表2）。因此，定期评估患者是重要的（例如，前6个月每3-4周一次，此后每6-12周一次）。 胃肠道不良反应很常见，特别是在治疗的最初几个月。支持疗法应根据需要，包括止吐药和止泻药。一些中心甚至在开始米托坦治疗时即开始支持治疗。然而，必须意识到恶心也可能是肾上腺皮质功能不全的标志，这需要鉴别和适当的特殊治疗。然而，应该强调的是，尽管进行了给药方案的优化，影响达到适当米托坦血浆浓度的关键因素是患者的耐受性，因此应该努力针对这一点进行优化。 如果出现中枢神经系统（CNS）2级（中度）的不良反应和/或3级胃肠道不良反应（严重但不危及生命），则米托坦剂量应减少1-1.5克/天。如果中枢神经系统出现严重、但没有危及生命（3级）的不良反应或任何相关的4级毒性（危及生命）、和/或肝酶增加>基线的5倍（GGT除外），应中断治疗，直至症状显著改善后，以中断前最后剂量的50-75％重新开始治疗。 建议评估甲状腺激素状态（TSH、FT4，每3个月一次），因为米托坦可能会诱发类似于中枢性甲状腺功能减退症的临床表现，可能是通过直接影响垂体或诱导甲状腺激素代谢。对于这些患者，可考虑用左旋甲状腺素替代治疗。 对于有性腺功能减退症状的男性，有必要对睾酮和性激素结合球蛋白（SHBG）水平进行评估，因为性腺功能减退很常见。米托坦诱导的SHBG增加可能使睾酮结果的解释复杂化。在睾酮水平低和性腺机能减退症状的患者中可考虑补充睾酮，但抑制5-α还原酶（的作用）可能会阻止睾酮的完全活性。 卵巢类固醇合成受影响较小，但育龄妇女用米托坦治疗可能会形成多个、有时是巨大的卵巢囊肿，有时伴疼痛，有时需要治疗。 在米托坦治疗期间，胆固醇水平增加很常见。高胆固醇血症可以使用非经CYP3A4代谢的他汀类药物（例如瑞舒伐他汀或普伐他汀）治疗。然而，HDL胆固醇通常也显著升高，这一点也应纳入考虑。因此，他汀类药物治疗可能仅对特定的患者有益（例如在辅助治疗中具有良好的预后，LDL胆固醇升高和具有额外高心血管危险因素）。因此，关于任何降脂治疗应根据可能的获益进行个体化决策。 不应忽视治疗的心理和社会方面，即可能需要专业咨询。可以通过基于治疗开始时的毒性评估问卷调查、以及每3个月重复评估，对患者的健康进行随访。 R.9.5 我们推荐了解米托坦的显着药物相互作用（例如，CYP3A4的强诱导作用）。应检查所有伴随用药的CYP3A4相互作用，并在必要时替换药物。应建议其他诊治人员在未经咨询的情况下，不要开展其他药物治疗。 R.9.5. We recommend being aware of significant drug interactions of mitotane (e.g. due to strong induction of CYP3A4). All concomitant medication should be checked for CYP3A4 interactions and substituted for an alternative if necessary and available. Other care providers should be advised not to initiate other drug therapies without consultation. 理由： Kroiss等人提供了与米托坦相关药物相互作用的全面（但并非详尽）总结，见附录7。  |
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