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抗PD-1/PD-L1抗体作为免疫检查点抑制剂，对黑色素瘤、非小细胞肺癌等疾病都有良好的临床治疗效果。但目前很多医生对这类药物的临床使用并不熟悉，抗PD-1抗体的研究中还有许多问题亟待解决。本文将从其中一个方面展开探讨——使用抗PD-1/PD-L1抗体后何时会起效？ 基于免疫治疗疗效评判标准探索免疫检查点抑制剂起效时间要了解药物何时起效，需要先了解临床上是如何评判肿瘤免疫治疗疗效的。
传统的肿瘤化疗方法，细胞毒性药物直接作用于肿瘤细胞，发挥效应迅速，治疗后能很快测量到肿瘤病灶的变化，因此可以根据瘤体大小的变化来衡量疗效。2000年发布了实体瘤评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST），用于评价传统抗肿瘤治疗的有效性[1]，并于2009年修订为新的版本RECIST 1.1[2]。二者均对临床疗效进行了分类：完全缓解（CR)、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD)和疾病进展（PD），RECIST 1.1是RECIST的简化与标准化。但由于RECIST 1.1亦仅以影像学变化作为评价疗效的唯一标准，将病灶缩小判定为客观有效，忽视了SD的潜在有效可能，也无法发现PD后的肿瘤客观反应，因此具有一定的局限性。 RECIST 1.1→irRC→irRECIST→iRECIST 与传统肿瘤疗法不同的是，肿瘤免疫治疗针对的是改善患者的免疫系统，并通过免疫系统消灭肿瘤细胞，因此接受免疫治疗的患者起效相对较慢。此外，这种新兴的免疫疗法，如抗PD-1抗体治疗，常常会出现假性进展和新发病灶等特殊的情况[3]。对于这些新现象，RECIST 1.1会误判PD-1/PD-L1抗体治疗无效而放弃，从而低估药物的活性。为了避免这种情况的发生，2009年二维免疫治疗疗效评价标准（immune-related response criteria, irRC）[3]问世，并于2013年提出简化版本irRECIST[4]。此外，2016年RECIST工作组提出新的判断标准iRECIST（modified RECIST1.1 for immune based therapeutics），对新发病灶的测量进行了新的规定，全文于2017年在the Lancet Oncology上发表[5]。相较于RECIST 1.1，irRECIST与iRECIST对PD的评判更为详细。法国的一项临床研究纳入了2013年2月-2016年10月期间接受PD-1/PD-L1单抗治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，结果显示：基于生存分析，RECIST 1.1评价低估了约11%进展患者（PD）使用免疫治疗的疗效。对于RECIST 1.1评估进展的患者，进一步采用irRECIST和iRECIST进行评价，结果显示，虽然irRECIST和iRECIST这两者的评价结果存在差异（19%），但其中真正影响治疗决定的不一致率仅为3.8%[6]。在2016年一项使用Pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤的多中心I b临床试验中[7]，655例患者分别接受每3周2 mg/kg或每3周10 mg/kg或每2周10 mg/kg的不同剂量。治疗过程中每12周进行影像学的肿瘤测量，首次影像学PD的患者可继续治疗直至≥4周后的评估仍然证实PD。研究定义了两种类型的假性进展：①早期假性进展，12周时出现肿瘤负荷增加≥25%而下次评估未证实PD；②延迟假性进展，12周后出现肿瘤负荷增加≥25%而下次评估未证实PD。327例患者接受了28周以上的影像学随访，通过irRC评估发现7%（24/327）的患者产生了独特的免疫相关反应（15例早期假性进展，9例延迟假性进展）。由此发现，治疗12周似乎是评价相应疗效的关键时间点[1]，12周时RECIST 1.1和irRC均判定为非PD、RECIST判定PD而irRC判定非PD、以及两者均判定PD患者的2年生存率分别为77. 6%、37. 5%、17. 3%[7]。因而认为12周时应用irRC有助于筛选PD-1 抗体治疗有效的患者，减少假性进展的误判[1]。除黑色素瘤患者以外，在转移性肾癌患者中，如果RECIST 1.1评价为PD，继续使用nivolumab治疗后仍有14%患者肿瘤缩小30%以上。与停药的患者相比，继续治疗者生存时间进一步延长（28.0个月对15.0个月）[8]。2019年NCCN皮肤黑色素瘤临床实践指南中也指出[9]，在临床试验中，pembrolizumab的平均反应时间约为3个月，反映了第一次肿瘤反应评估的时间（12周），ipilimumab和nivolumab与之类似。我国一项开放性、单中心、剂量递增I B期临床试验，联合抗PD-1抗体特瑞普利单抗和VEGFR抑制剂治疗晚期黏膜型黑色素瘤患者的研究显示，在29例未接受过化疗的晚期黏膜黑色素瘤患者中（以irRECIST为评估标准），14例患者达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR），平均至缓解时间（TTR）为2.1个月，起效更早[10]。在另一项特瑞普利单抗单药治疗晚期黑色素瘤和泌尿系统肿瘤患者中，平均起效时间为12周（范围：8-65.7周）[14]。综上，对于绝大多数实体瘤，抗PD-1抗体平均起效时间大约是2-4个月，一般用药以后每隔6-8周进行一次影像学检查。 检测不同的肿瘤标志物也可能是评估抗PD-1抗体治疗疗效预测的方式之一，但尚无法确认治疗起效时间肿瘤标志物可以对PD-1免疫治疗疗效的进行预测与评估。 2019年CSCO原发性肺癌诊疗指南[11]对不可手术III期及IV期非小细胞肺癌（NSCLC）的II级推荐中指出，PD-L1表达与免疫检查点抑制剂疗效呈正相关。PD-L1表达可作为免疫检查点抑制剂（PD-1单抗或PD-L1单抗）的检测指标。免疫检查点抑制剂作为后线治疗或与含铂两药方案联合作为一线治疗时，检测PD-L1表达可能会提供有用的信息。 指南还指出，肿瘤突变负荷（TMB）也可能预测免疫检查点抑制剂的疗效，当组织标本不足时，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行TMB估测是潜在可行的技术手段。Nivolumab单抗作为二线治疗非小细胞肺癌的疗效可以由ctDNA预测，一项评价使用nivolumab治疗NSCLC后ctDNA水平早期应答的研究发现，肿瘤组织证实的ctDNA血浆分析表明，对nivolumab治疗有应答的患者2周内ctDNA的浓度下降较快，而无应答的患者ctDNA的浓度持续上升。因此，在大约2周内ctDNA的快速变化可以预测nivolumab治疗的结果[12]。 这些用于PD-1抑制剂疗效预判的分子标志物，与PD-1/PD-L1通路或CTLA-4通路密切相关。除PD-L1表达水平、TMB、ctDNA外，目前研究中还使用血清白细胞介素-8（IL-8）水平[13]和微卫星不稳定性（MSI）来进行预判。当血液中IL-8浓度下降超过9.2%时，药物可能会起效。Nivolumab或pembrolizumab治疗黑色素瘤的一项研究显示，早期血清IL-8水平的变化（治疗开始后2-4周）与患者应答密切相关（P<0.001）。 当然，这种肿瘤标志物的预测结果并不是绝对可靠的，随着对各项肿瘤标志物研究的不断深入，研究者发现由某个单一标志物来进行预测的结果是不全面的，未来，可能需要综合考虑多个指标，才能得到准确的预测结果。 关于RECIST和irRECIST的更多信息，您可以复制以下网址浏览，或点击 阅读全文 直达http://www./ 参考文献 [1] 王巧红,吴霞.免疫检查点抑制剂治疗中的疗效评估：RECIST还是irRC.[J]中国免疫学杂志，2017, 33(6): 951-954.[2] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1).[J] Eur J Cancer. 2009 Jan, 45(2): 228-47.[3] Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria.[J] Clin Cancer Res, 2009, 15(23): 7412-7420.[4] Bohnsack O, Hoos A, Ludajic K. 1070PADAPTATION OF THE IMMUNE RELATED RESPONSE CRITERIA: IRRECIST[J]. Annals of Oncology, 2014, 25(suppl_4): iv369-iv369.[5] Seymour L, Bogaerts J, Perrone A, et al, iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics.[J] Lancet Oncol. 2017, 18(3): e143-e152.[6] Tazdait M, Mezquita L, Lahmar J, Patterns of responses in metastatic NSCLC during PD-1 or PDL-1 inhibitor therapy: Comparison of RECIST 1.1, irRECIST and iRECIST criteria.[J] Eur J Cancer. 2018, 88: 38-47.[7] Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, et al. Evaluation of Immune-Related Response Criteria and RECIST v1.1 in Patients With Advanced Melanoma Treated With Pembrolizumab. [J] J Clin Oncol. 2016, 34(13): 1510–1517.[8] 2016 ASCO Annual Meeting Proceedings. Abstract 4509. J Clin Oncol.[9] NCCN Guidelines Cutaneous Melanoma Version 2. 2019.[10] Sheng XN, Yan XQ, Chi ZH, et al. Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4 Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial.[J] J Clin Oncol. 2019: doi: 10.1200/JCO.19.00210.[11] 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019）[12] Iijima Y, Hirotsu Y, Amemiya K, et al. Very early response of circulating tumour-derived DNA in plasma predicts efficacy of nivolumab treatment in patients with non-small cell lung cancer. [J] Eur J Cancer. 2017, 86: 349-357.[13] Sanmamed MF, Perez-Gracia JL, Schalper KA, et al. Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small-cell lung cancer patients.[J] Ann Oncol. 2017, 28(8): 1988–1995.[14] Bixia Tang , Xieqiao Yan , Xinan Sheng, et al. Safety and clinical activity with an anti-PD-1antibody JS001 in advanced melanoma or urologic cancer patients. [J] Journal of Hematology & Oncology. 2019, 12(7): 7.版权声明：君实医学平台原创归君实医学所有，转载请注明来源。 |
