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作者 l Jone 编辑 l 细胞房间 TNFα是目前市场价值最高的生物药靶点，没有之一。靶向TNFα的5个原研生物药（Humira、Remicade、Enbrel、Simponi和Cimzia）的销售总额在2018年高达338亿美金，销售额遥遥领先其他靶点，是目前炙手可热PD-1/L1靶点（2018年销售额163亿美元）的两倍以上。 TNFα靶点是获批适应症最多的靶点之一，其中仅药王Humira获批的适应症就高达14个，随着炎症领域研究的持续进展，TNFα靶点的适应症有望再次扩容。TNFα靶点目前已经逐步渗透到除了自身免疫疾病之外的疾病领域。2019年3月韩国HanAll Biopharma和大熊制药（Daewoong Pharmaceutical）合作开发的靶向TNFα的在研项目Tanfanercept（代号HL036）在美国启动治疗干眼症的III期临床就是一个典型案例。 干眼症是一种常见的眼表疾病，美国较为严重的患者大约500万，中国发病率较欧美高（高达21-30%），女性高发。干眼症是一种涉及眼泪和眼表的由多种因素导致的疾病，一般表现为眼部异物感和视力模糊。眼表炎症是导致干眼症的一种关键因素，并在外部因素（风沙、过度用眼、干燥环境等）刺激下引发一系列由T细胞和相关的细胞因子介导的免疫反应。 ▲图1. 干眼症的免疫发病机理 由于智能手机普及、屈光手续、隐形眼镜、环境污染增加，干眼症市场潜力较大。根据Future Market Insights 2017数据，2017年全球干眼症市场大约35.6亿美元，预计2027年会增长至66亿美元，年化增长超过6.4%。跨国巨头也在不断加码该领域，诺华在2019年5月以34亿首付款加19亿里程金总计53亿美元收购了Shire的Xiidra，增强其眼科领域产品组合。 目前FDA仅仅批准两种治疗干眼症的药物：Allergan的Restasis（环孢素滴眼乳剂）和诺华的Xiidra（利非斯特滴眼液），2018年销售额分别为12.615亿美元和3.88亿美元，两种药物都是通过降低眼表炎症起效。因此，通过降低/抑制眼表的炎症是治疗干眼症的有效手段，TNFα具有成为治疗干眼症靶点的潜力。 HL036为经过分子工程优化过的TNFα受体片段（TNFR1），通过对TNFα受体的TNFα结合区进行修饰而得，如下图所示。 ▲图2. HL036的分子设计 HL036是具有优良的组织渗透性、稳定性和强效的局部TNF中和效力的蛋白质药物组成的滴眼液。HL036相对于现有的TNFα靶点药物比如Enbrel来说具有以下几个优点： （1）分子更小，分子量大约19kDa，具有较好的组织穿透性； （2）通过采用Resistein技术改造，使其耐受蛋白酶的能力较强，稳定性较好； （3）具有很高的亲和力，其对TNFα的亲和力是TNFR1的260倍，对TNFα的中和能力强； （4）可通过E.coli进行表达，生产成本较低。 在今年ARVO 2019会议上，HanAll Biopharma公布了HL036的II期临床（VELOS-1）数据。VELOS-1采用随机、安慰剂对照、双盲、多中心设计，入组150例患者，给药频率一天两次进行为期8周的临床研究，138例完成临床试验，通过Inferior Corneal Staining Score（下方角膜染色评分）和Ocular Discomfort Score（眼睛不适评分）分别评估HL036对患者客观表征和主观症状的改善情况。 ▲图3. VELOS-1临床试验结果 0.25% 浓度的HL036在第4周和第8周对眼表损伤的改善显著优于安慰剂。0.1% 浓度的HL036在治疗一周后可以显著提升患者的眼部舒适感且可以持续到治疗介绍，0.25% 浓度的HL036在治疗早期对提升患者眼部舒适感效果有限，不过治疗四周后与0.1% 浓度的HL036的效果类似。在不良反应方面显著优于现有的Restasis (环孢素滴眼乳剂) 和Xiidra (利非斯特滴眼液)，滴注舒适度也与安慰剂和人工泪液相当。 2019年3月，韩国HanAll Biopharma和大熊制药（Daewoong Pharmaceutical）联合宣布在美国启动随机、安慰剂对照、双盲、多中心的III期临床研究（VELOS-2）并启动了第一个患者治疗。VELOS-2计划在美国11个临床中心入组630例患者，评估0.25% 浓度的HL036进行8周临床研究评估患者客观表征（下方角膜染色评分）和主观症状（眼睛不适评分）的改善情况，预计将在2019年底获得初步III期临床数据。 和铂医药2017年9月从韩国HanAll Biopharma引进了HL036和HL161项目， 拥有在大中华地区的临床开发、生产及市场销售权益，总交易金额达8100万美元。HL036即为和铂医药的HBM9036，该项目2018年06月获得中国CDE受理并于2018年09月获批II期临床试验，是中国干眼领域首个全球同步开发的生物创新药。鉴于其优良的组织穿透性，有望直达眼中和眼底，治疗虹膜炎及湿性黄斑变性在内的眼中和眼底炎症性眼科疾病。值得注意的是，该项目是和铂医药进展最快的项目，期待早日获批造福患者。 ▲图4. HBM9036II期临床研究公示 总结 TNFα靶点临床进展不断，目前已经渗透到非全身性、非自身免疫疾病领域。HL036并不是第一个TNFα靶点在眼科的尝试，实际上药王Humira已经在2016年在欧盟获批治疗非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎等严重致盲性眼病，并在今年5月纳入“第二批临床急需境外新药名单”。具有优良组织渗透性、分子量小的TNFα靶点药物有望进入超过100亿美元的眼底疾病领域。TNFα靶点在眼科、中枢神经系统等领域的不断拓展，有望延缓其在自身免疫疾病领域的颓势，并将长期占据第一大靶点。 参考文献 1. CDE官网 2. 和铂医药官网 3. HanAll Biopharma官网 4. Lee H B, Choi H J, Cho S M, et al. Efficacy of HL036 versus Cyclosporine A in the Treatment of Naturally Occurring Canine Keratoconjunctivitis Sicca[J]. Current eye research, 2018, 43(7): 889-895. 5. Clayton J A. Dry eye[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(23): 2212-2223. 版权声明 |
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