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2018年全球有大约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。中国新增病例数占380万例、死亡病例数占230万例。全球每新增100个癌症患者中，中国人就占了21个。在中国每天有超过1万人确诊癌症，平均每分钟有7个人诊出癌症。平均每天有6000多人死于癌症，每分钟就有将近5人死于癌症。如果按照预期寿命74或85岁（现在越来越多的人寿命超过85岁）计算，一个人一生积累的患癌风险概率分别是22%和36%。每6-7个人里，就会有一个人最终死于癌症。也就是说，平均一家三代人中，至少会有一名亲属最终死于癌症。因此研究并揭示癌症发生机制将对癌症的预防，控制以及治疗起到至关重要的作用。目前主流观点认为，癌症发生主要是由体细胞基因突变和/或环境因子造成， 而先天遗传因素只起很小的作用【1, 2】。 2019年9月4日，国际医学期刊JAMA的新子刊 - JAMA Network Open在线发表了加拿大卡尔加里大学Edwin Wang教授团队，深圳大学李坚强教授团队和明仲教授团队合作研究结果：Association of Germline Variants in Natural Killer Cells with Tumor Immune Microenvironment Subtypes, Tumor-infiltrating Lymphocytes, Immunotherapy Response, Clinical Outcomes, and Cancer Risk。该项研究改变了先天遗传因素在癌症发生只起很小作用的观点【3】。他们发现如果一个人的自然杀伤（NK）细胞有较多先天缺陷基因，他将来得癌症的风险就很高。携带NK细胞先天基因缺陷的癌症病人高达40%-70%。这一结果说明免疫系统的遗传因素起到明显的控制癌症发生的作用。并解释了一个长期使人困惑的流行病学现象：尽管85%-90%以上的肺癌病人是由吸烟造成的，但只有11%-21%的烟民一生中患肺癌。免疫系统是人体内由多种免疫细胞组成的天然防御军团,具有杀灭癌细胞和防御其它疾病的功能。过去几十年癌症领域的研究一直聚焦在癌细胞基因变异，该项研究首次系统的揭示了免疫细胞先天基因变异与癌症生物学以及临床的关系。改变了我们对癌症风险，肿瘤发生/复发转移的基本认知。提供了有效的冷肿瘤和热肿瘤分类方法。研究结果对提高癌症免疫疗效，特别是对改进冷肿瘤病人（目前免疫疗法对冷肿瘤病人无效）的免疫治疗方案，癌症早期筛查以及精准预防和控制提供了新思路。  研究团队利用机器学习和大数据计算方法分析了13种常见癌症如乳腺癌，肺癌，肠癌，胃癌，前列腺癌，肝癌，头颈癌，肾癌，皮肤癌，脑癌等近6000个肿瘤基因组和配对的病人的正常细胞的基因组以及4500健康人的基因组。发现NK细胞先天基因缺陷不仅增加癌症发生风险，还加快癌症复发转移以及缩短病人的生存时间。NK细胞先天基因缺陷可以来自父母家系遗传，也可以来自胚系突变（又叫生殖细胞突变或新生突变，是指一个家庭成员身上首次出现的突变，一般是父母的生殖细胞突变或者受精卵突变造成的，是父母的生殖细胞在减数分裂过程中发生并遗传给下一代的突变）。如果体内偶尔有癌细胞生成，健康的NK细胞，就会及时将他们清除。如果NK细胞有较多的先天基因缺陷，就不容易清除这些癌细胞，从而形成恶性肿瘤。最近发表在Science上的一项研究提供了侧面的佐证，发现很多癌基因突变出现在正常的细胞里【4】。从而推测人体内可能时常会有癌细胞产生，但很多情况下被健康的NK细胞和免疫系统清除了。因为NK细胞具有在人体内杀灭/对抗癌细胞的功能，对于家系遗传导致NK细胞基因缺陷，被‘遗传’的癌症在亲代之间可以是不同癌症类型。对于新生突变导致NK细胞基因缺陷而患癌的情形，父母甚至可以没有患癌病史。  人体内除了NK细胞外，还有20多种免疫细胞。他们经常组成一个免疫军团协调作战，对抗感染，癌症和其他疾病。联合团队开发了一个机器学习方法，利用1200个免疫检查点疗法的‘必需基因’和肿瘤RNA测序数据把恶性肿瘤分成‘热肿瘤’和‘冷肿瘤’。免疫细胞军团能够进入热肿瘤内，但不能进入冷肿瘤内。利用这种方法分析6000个恶性肿瘤的RNA测序数据，发现冷肿瘤病人在不同癌症类型占40%-70%以上。尽管现在癌症免疫治疗-免疫检查点疗法如PD-1抑制剂-已成为革命性的治疗手段，但面对冷肿瘤却无能为力。免疫检查点疗法通常只对热肿瘤有疗效-目前只对约10%-30%的癌症病人有效。但大多数癌症患者是对免疫检查点疗法无效的冷肿瘤病人。因此冷肿瘤已经成为进一步拓展免疫治疗的瓶颈。如何把冷肿瘤变成热肿瘤已经成为目前研究的热点和难点。联合团队进一步分析发现很多冷肿瘤病人的NK细胞具有较多的先天缺陷基因，其中60%的先天缺陷基因是NK细胞的专一受体。患者的NK细胞携带先天缺陷基因越多，免疫军团细胞在肿瘤中的数量就越少。从而推测NK细胞成为导致冷肿瘤的关键因子：健康的NK细胞可能会招募其它免疫细胞进入肿瘤从而形成热肿瘤。进一步实验表明，当小鼠的NK细胞被清除以后，免疫细胞军团就不能进入肿瘤从而形成冷肿瘤，免疫检查点疗法对这种冷肿瘤也没有效果。NK细胞先天基因缺陷导致冷肿瘤这一发现为解决把冷肿瘤变成热肿瘤这一难题提供了新思路。一个方案是给冷肿瘤病人输入健康的没有基因缺陷的NK细胞，可以把冷肿瘤变成热肿瘤，从而免疫检查点疗法可以起到效果。另一思路是遗传改良有先天基因缺陷的NK细胞或用药物刺激有先天基因缺陷的NK细胞，使其增强活性，从而把冷肿瘤变成热肿瘤。 目前临床上已经实现了NK细胞过继性免疫疗法 (adoptive cell therapy) ：向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞。主要有两种方式：自体NK细胞过继治疗 （回输的NK细胞来自患者本身）；同种异体NK细胞过继治疗 （回输的NK细胞既可来源于造血干细胞，也可来源于非造血干细胞， 但必须来源于健康人群，而不是癌症患者）。这项研究预示，自体NK细胞过继疗法应该效果不好，特别是对于携带NK细胞先天缺陷基因多的病人。这项研表明NK细胞过继性免疫疗法应该看成一个辅助手段，它主要是能够把冷肿瘤变成热肿瘤。并不能有效的杀灭肿瘤细胞。并且对热肿瘤病人，也不需要这种疗法。对于冷肿瘤病人，理想的疗法应该是联合免疫疗法：先利用同种异体NK细胞过继疗法，将冷肿瘤变成热肿瘤，再使用免疫检查点疗法（如PD-1抑制剂）或CAR-T疗法。这种联合免疫疗法可能会大幅提高癌症免疫疗效，使更多的癌症病人特别是冷肿瘤患者受益。 联合团队发现携带NK细胞先天缺陷基因特别多的患者（大约10%的冷肿瘤人群，由于NK细胞先天缺陷基因太多而使NK细胞不能有效响应药物调控）的NK细胞活性很低，化学激活没有明显的作用，不能把冷肿瘤变成热肿瘤，这些患者只适合NK细胞过继疗法加免疫检查点疗法。而对于携带NK细胞先天缺陷基因较少的冷肿瘤人群，除了适用NK细胞过继疗法加免疫检查点疗法外，也可以通过药物调控NK细胞活性把冷肿瘤变成热肿瘤，再实施免疫检查点疗法。 另外这项研究对未来人类癌症的精准预防以及控制癌症提供了新的启示。通过基因检测，有癌症风险的人群在孩童时期就可以被鉴定出来。从而可以对他们进行精准预防。比如建议他们可以尽量避开癌症风险环境因子或不良生活习惯。在不远的将来也可以给他们输入健康的无基因缺陷的NK细胞或利用遗传手段校正他们的NK细胞的先天基因缺陷（如基因编辑血液干细胞）以推迟甚至避免癌症的发生。 原文链接： https://zh./journals/jamanetworkopen/fullarticle/2748998 参考文献 1. Tomasetti et al., Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention, Science, 355:1330, 2017 2. Wu et al., Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development. Nature, 529:43, 2016 3. Xu et al., Association of germline variants in natural killer cells with tumor immune microenvironment subtypes, tumor-infiltrating lymphocytes, immunotherapy response, clinical outcomes, and cancer risk, JAMA Network Open, doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.9292, 2019 4. Yizhak et al., RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues, Science, doi:10.1126/science.aaw0726, 2019 |
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