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基因遗传病指由单个或单对等位基因突变导致的疾病，主要由遗传因素决定，遵循孟德尔遗传规律，外显率较高。通常分为常染色体显性、常染色体隐性、X伴性显性、X伴性隐性、Y伴性遗传病五种。根据OMIM数据库，目前共有23,437个基因被报道与已知疾病或病理性状相关。 显性遗传家系研究 显性遗传家系特点如图1所示，需寻找患者中共有而正常个体中没有的杂合突变。样本选取建议选择4例以上患病个体（通常称为case）；或者选取至少2例患病个体（case）和1 例正常个体（通常称为control）， case尽量选择亲缘关系较远的样本，control尽量选择与其中一例患病个体亲缘关系较近的样本。 案例解析 外显子组测序解析卵细胞发育障碍Mutations in TUBB8 and Human Oocyte Meiotic Arrest 期刊：New England Journal of Medicine 一、研究背景 目前体外受精占全球出生率1-3%。通过促性腺激素调理和卵巢刺激，一些卵细胞仍发育不成熟是常见现象，而完全的卵细胞发育受阻只在少数女性中被报道。引起这类卵细胞成熟障碍的遗传机制还并不清楚。 二、方法流程 取材一个四代家系中5个个体（3 cases，2 controls） 测序WES，50×有效测序深度 分析 1. Cases共有而controls中没有的突变 验证 Sanger测序验证家系内个体共分离 三、研究结果 1. WES发现TUBB8突变 选取一个4代家系中3名因卵细胞减数分裂Ⅰ期发育受阻导致不孕的患者和2个正常个体进行WES测序分析，发现TUBB8 突变。 2. 家系内共分离和其他患病家系患者验证 使用sanger测序对包含该家系在内的24个家系患病个体验证，共发现7个家系患病个体卵子减数分裂Ⅰ期发育受阻，存在7个primary-specific TUBB8 突变。该家系为罕见的常染色体显性遗传的女性不孕。 3. 细胞功能性验证 a. 组织分布特异性研究，发现TUBB8 只分布于卵细胞和早期胚胎。  图1 患病个体的四代家系图谱 四. 研究结论 TUBB8 突变呈现遗传自父亲的常染色体显性遗传模式和新生突变，具有显性负相关效应。突变影响微管异质二聚体结构，破坏了微管行为、卵子减数分裂组装和成熟，从而导致女性不孕。 隐性遗传家系研究 隐性遗传家系特点如图2所示，患病个体亲代是突变携带者但表型正常，子代患病。需要寻找子代患者中共有的纯合或者复合杂合突变。样本选取建议选择核心家系（如患病子代＋双亲，3～4 例cases）；但是对于非近亲结婚家系，尽量避免选取表型正常的同胞作为control，因为无法判断个体是否携带致病突变，在后续分析中容易遗漏重要突变信息。 案例解析 外显子组测序解析常染色体隐性先天性淋巴管发育不良Impaired Piezo1 function in patients with a novel autosomal 期刊： NATURE COMMUNICATIONS 一、研究背景 Piezo1 离子通道是包括血管内皮细胞、肾小管细胞和红细胞等几个细胞中机械应力的介质。Piezo1 功能性获得突变引起常染色体显性溶血性贫血--脱水遗传性口形红细胞增多症。然而，Piezo1 功能性缺失突变对表型的影响仍未知。 二、方法流程 取材一个家系（2个患病孩子+正常父母） 测序WES，70×有效测序深度 分析 1. 报道的已知基因突变 验证 Sanger测序验证 三、研究结果 1. WES发现Piezo1 突变 选取一个家系中2个因先天性淋巴管发育不良而导致先天淋巴水肿的患者和正常父母进行WES测序分析，发现Piezo1 发生功能缺失突变—一个复合杂合突变：（剪接位点突变）c.3455+1G>A 和 （错义突变）c.6085G>C;p.Gly2029Arg。 2. Piezo1 的功能减弱 细胞功能性验证发现Piezo1 发生突变导致蛋白在细胞表面表达下调，Piezo1 的功能显著减弱。  图2 家系图谱及患病个体 四. 研究结论 对先天性淋巴管发育不良而导致淋巴持续水肿的患者以及不患病的父母进行外显子组测序，发现PIEZO1发生双等位基因突变（复合杂合突变）。分析患者的红细胞以及不同系统研究显示等位基因突变导致PIEZO1（蛋白）功能减弱。 |
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