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大家早安，我在飞机已经登机和起飞的间隙加紧编辑本文，希望能在飞机起飞前发出。今天的文章特别有意义，让我从家里到高铁，从候机厅到飞机上一路上不忍释卷。 
利用免疫调节治疗恶性肿瘤最近引起了极大的兴趣。这些疗法的治疗吸引力是深远的，许多新的应用还在继续发展。特别是免疫调节药物有可能增强局部热消融诱导的全身抗肿瘤免疫效应。单纯用消融术诱导的免疫反应有很好的文献支持，但仅仅使用消融术往往无法引发强大的抗肿瘤反应。通过在传统的消融技术中加入免疫调节剂，一些研究人员试图增强诱导的免疫反应并引发全身性抗肿瘤活性。本文综述了消融疗法与免疫调节相结合对动物模型免疫功能的影响。对与射频消融、冷冻消融和微波消融的联合治疗进行了综述，并特别注意了免疫检查点抑制剂的添加。仅通过消融疗法诱发的免疫远隔效应的程度已经证明是微弱的，免疫效果不足或适得其反。最近，兴趣已转向探索消融技术与免疫疗法之间的可能协同作用。通过结合这两种形式的肿瘤治疗，研究者的目标是克服免疫调节并增强全身长期的抗肿瘤免疫。对这些联合疗法的研究刚刚开始，虽然在临床试验中已经取得了一些成功，但许多研究仍在动物模型中进行。通过这篇综述，我们将总结从动物模型中联合消融免疫疗法研究中收集的数据。有多种消融技术可用于杀死实体器官的肿瘤。这些方法中的许多已经使用了数十年，但它们引发全身免疫反应的能力才刚刚开始被认识。虽然消融的目标与手术切除的目标相似，但消融的不同之处在于即使大部分肿瘤被破坏，仍然保留了肿瘤抗原的存在。这是消融具有引发全身性抗肿瘤免疫应答的能力的原因，但手术切除无法做到。冷冻消融利用冻融循环，导致周围的小范围内细胞坏死死亡。坏死细胞释放保留在细胞内细胞器，抗原和损伤相关的分子（DAMPs），如DNA和热休克蛋白（HSPs）。吞噬这些DAMP的树突状细胞（DCs）激活活化B细胞通路的核因子κ-轻链增强子（NF-κβ），然后促进共刺激CD80 / 86分子的表达。在主要组织相容性复合物（MHC）分子上呈递抗原并显示共刺激物的树突细胞刺激T细胞并促进全身免疫应答。仅通过冷冻消融诱导的免疫刺激反应被认为是消融疗法中最有效的，如血清白细胞介素-1（IL-1），IL-6，NF-κβ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）消融后水平显著提高所证明。冷冻消融部位的外周，亚致死温度诱导细胞凋亡也释放可被树突细胞吸收的抗原，但它们通常不会释放DAMP。在没有吞噬DAMPS的情况下，NF-κβ途径不会被激活，并且不会诱导CD80和CD86的表达。如果没有这些共刺激物，可能会发生T细胞无反应甚至克隆缺失，从而抑制免疫反应（见图1和2）。因此，坏死细胞死亡对于通过冷冻疗法诱导系统免疫应答似乎至关重要。是免疫刺激还是免疫抑制占优势取决于存在更多的细胞坏死还是细胞凋亡，并且这些反应的比例可能随时间而变化。通过将冷冻消融与免疫治疗相结合，许多研究人员已经寻求增强树突细胞负荷或抑制由缺乏共刺激物引起的调节反应，从而改善免疫刺激并限制免疫抑制。射频消融通过直接高温损伤和凝固性坏死诱导细胞死亡。正如在冷冻疗法中一样，由RFA引起的坏死细胞死亡释放细胞内抗原和DAMP，例如HSP和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）以及RNA和DNA，它们可以被树突状细胞吸收并继续刺激全身免疫反应。在核心消融区域之外，热量的扩散产生过渡区，其中亚致死温度诱导凋亡性细胞死亡。热休克蛋白70在这个过渡区特别高，并且据信它在介导RFA的免疫刺激作用中起关键作用。RFA后数小时至数天，IL-1β，IL-6，IL-8和TNF-α水平均显示出增加。单独的射频消融也已经显示导致肿瘤特异性抗体，CD4+T细胞，CD8+T细胞持续增加并且降低CD25+FoxP3+调节性T细胞的水平。尽管如此，RF也被证明会引起缺氧驱动的远离治疗部位的转移性肿瘤生长。研究人员开始研究添加剂免疫疗法增强免疫刺激和减少RFA致癌作用的能力。微波消融利用振荡电磁场释放动能作为热量，通过直接的高温损伤杀死附近的细胞。与冷冻消融和RFA相比，MWA诱导的免疫应答相对微弱。虽然IL-1，IL-6和HSP70在MWA后均升高，但其诱导幅度明显小于冷冻消融和RFA。也许由于这种相对较弱的免疫诱导，MWA与免疫疗法相结合尚未在动物模型中与其他消融方法一样得到广泛研究。研究热消融的同时，许多肿瘤学家用免疫调节药物治疗恶性肿瘤。与消融一样，每种免疫疗法的机制也有很大差异。然而，这些疗法可以大致分为两类; 针对非特异性免疫系统，以及针对特异性免疫系统。非特异性免疫系统利用更泛华的模式进行识别并快速反应，而特异性反应更专业，是形成长期免疫记忆的基础。虽然这两种反应类型确实有很大差异，但它们都是更强免疫反应的一部分。免疫疗法主要针对非特异性或特异性免疫反应，但是利用这两种系统之间的交互的方法通常会发挥最强大的作用。
图1 a间接消融损伤引发凋亡性细胞死亡，并且不诱导DC上的共刺激物表达。相反，直接消融损伤释放激活NF-κβ途径的DAMP并诱导DC中的共刺激物表达，从而促进T细胞的活化和增殖。 b 图1和2的图示。
图2：a 单独消融治疗通常足以激活免疫系统; 然而，CTLA-4和PD-1检查点调节和抑制更强大的免疫反应。 b 抗-PD-1和抗-CTLA-4抗体均通过阻断调节性检查点来增强通过消融疗法诱导的免疫应答。
作为非特异性免疫调节的另一个例子，合成的、重复的细菌核苷酸称为CpG-寡脱氧核苷酸（CpG ODN），它类似于从细菌DNA中提取的CpG二核苷酸。Toll样受体9（TLR-9）对这些“CpG基序”具有特异性，因此CpG ODN是TLR-9激动剂。抗原呈递细胞如树突细胞和B细胞利用这些TLR-9受体诱导对细菌DNA的fei'特异性免疫反应。当CpG通过TLR-9激活树突状细胞时，它们分泌IFN-α，引发更多树突状细胞的迁移和聚集。CpG激活的TLR还刺激B细胞增加共刺激物的表达，抵抗程序性细胞死亡，上调趋化因子CCR7，并分泌诱导Th-1的介质。人工CpG ODN利用其刺激非特异性免疫反应。关键的是，局部破坏性治疗后CpG B的应用途径已被证明会影响其在小鼠体内的疗效。已经表明，与静脉内和远端皮肤给药相比，瘤周给药可提高树突状细胞激活率，改善肿瘤特异性CD8+T细胞反应和预防肿瘤再发（P<0.05）。与单独的任一治疗相比，在VX-2兔肝模型中加入CpG B联合射频消融显著增加平均存活，细胞溶解活性和肿瘤特异性T细胞活化。此外，当再次注射恶性细胞激发时，联合治疗显示对肺转移的保护作用增强。用RFA / CpG组合治疗的动物平均比单独用RFA或CpG治疗的动物存活更长时间。此外，与单药治疗组相比，联合治疗组动物在120天后显示出残留的恶性组织显著减少（p <0.05）。与单独的RFA，单独的CpG和通过刺激指数（SI）测量的未治疗的对照相比，联合治疗还产生最大数量的活化的肿瘤特异性淋巴细胞（p <0.05）。还研究了将CpG B添加到冷冻消融治疗中。使用黑素瘤的B16OVA小鼠模型，该组合显示出增强树突细胞成熟和交叉呈递，导致所谓的“体内树突细胞疫苗”。而单独的CpG对原发性肿瘤的生长没有影响。除了刺激体内树突细胞外，还进行了大量研究以研究将消融疗法与体外树突细胞直接注射到肿瘤部位相结合的益处。已经研究了消融疗法与注射未成熟或刺激的树突细胞的组合。Nakagawa等研究表明，与单独使用RFA或使用未成熟树突状细胞的RFA相比，RFA后由OK-432（来自A组化脓性链球菌的Su株）的抗原刺激的树突细胞的给药使平均肿瘤体积显著降低（p <0.001）。此外，他们研究显示，与单独使用RFA或使用未成熟树突状细胞的RFA相比，联合治疗显著增加了肿瘤周围的CD8+T细胞数量（p <0.001）。Li等使用微波消融结合OK-432，作为免疫刺激剂诱导非特异性免疫系统在乳腺癌小鼠模型中产生炎性细胞因子。与对照组相比，联合治疗显著延长了消融后的存活率，并显著降低了再次肿瘤攻击后动物体内肿瘤的体积（p <0.001和p <0.05）。再次肿瘤攻击后，大多数用联合疗法治疗的动物完全排斥继发性肿瘤，而对照小鼠则没有。与消融单一疗法相比，联合疗法还显著增加CD8 + T细胞向肿瘤的浸润，但不显著增加CD4 + T细胞的浸润。与单独消融相比，特异性Th1细胞因子IL-18，IL-2和IL-12均显示出在联合治疗组的显著增加（p <0.01，p <0.05和p <0.01）。一些针对特异性系统的免疫疗法也被研究过。Den Brok等人研究显示在RFA或冷冻消融前用特异性抗体抑制CTLA-4会增强治疗反应。在黑色素瘤的B16OVA模型中冷冻消融或RFA与CTLA-4抑制的组合使再种植肿瘤后的存活率显著增加（（p<0.05）。与任何单一疗法相比，联合疗法显著增加CD4 +和CD8 + T细胞向肿瘤的浸润并提高效应CD4 +细胞与调节FoxP3 + T细胞的比例（p <0.01-0.05）。此外，联合治疗显著延长了无瘤生存期（p <0.0005）。另一项研究发现，在鼠结肠癌模型中RFA联合抗PD-1抗体拮抗了系统免疫应答的主要免疫检查点。他们发现肿瘤显著上调了RFA对调节性共刺激物PD-1的反应。通过RFA联合PD-1抑制，实现了肿瘤体积的显著减小和存活率的显著增加（p <0.001）。Chen等人进行了一项独特的研究，比较了非特异性免疫疗法加微波消融术与非特异性+特异性免疫疗法再加微波消融相结合的效果。首先，他们在肝癌模型中结合瘤内注射微球包裹粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）与微波消融。他们选择GM-CSF微球，因为已知GM-CSF在募集和激活树突状细胞方面非常有效。在治疗8周后用恶性细胞再次攻击后，微波消融联合GM-CSF显著增加无肿瘤存活的动物百分比并显著降低肿瘤体积（p <0.01＆p = 0.0183）。对于组合的MWA / GM-CSF /抗-CTLA-4疗法，加入抗-CTLA-4抗体对治疗的反应更为显著。与未治疗的动物相比，该3种治疗组合显著增加初始接种后的总存活率（p <0.002）。此外，在再次攻击后，组合显著增加了无肿瘤小鼠的百分比，并且在再次攻击后6-7周显著降低了小鼠肿瘤的体积（p = 0.0189和p <0.02）。此外，三联疗法在几乎所有治疗的小鼠中都能防止再次攻击，并且在半数小鼠肿瘤负荷的小鼠中治愈了远处的肿瘤。将免疫疗法与消融相结合的益处正在持续被揭示出来。特别是，要阐明消融和免疫疗法联合应用对特异性免疫系统的影响，还有很多工作要做。然而，在这些早期的研究中，联合疗法所表现出的协同增强的抗癌免疫反应显示了对肿瘤治疗的巨大前景。原文： Slovak R, Ludwig JM, Gettinger SN, Herbst RS, Kim HS. Immuno-thermal ablations - boosting the anticancer immune response. J Immunother Cancer. 2017 17;5(1):78. 译者述评 希望对大家有所帮助 （苏州大学附属第二医院介入科 靳勇 编译） 译者简介： 国务院政府特殊津贴专家、苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会常委、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。 专业特长： 1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗 2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗 3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗 5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗 6.痔疮的介入微创治疗 7.创伤性淋巴瘘的介入治疗
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