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关于癌症易感胚系突变很经典的一篇文章：2015年发表在新英格兰医学杂志上，研究儿科癌症易感胚系变异，为研究癌症发生发展、病患及其家庭的护理、遗传咨询等提供基础和依据。 DOI:10.1056/NEJMoa1508054 来自美国St.Jude-华盛顿大学儿科癌症基因组项目PCGP的1120例年龄小于20岁的癌种患者（年龄中位数6.9岁，8天~19.7岁）。 其中595例WGS，456例WES，69例WGS和WES测序数据；以及部分患者的用于验证的RNA-seq数据。 其癌种分布见图1。相比于癌症监测、流行病及其最后结局(SEER)规划中的癌种分布来说，该研究队列中的白血病和肾上腺皮质瘤患者比例比较大。 另外两个非癌对照队列：1000 Genome中的966例WES数据；自闭症研究人群（其中515例患自闭症，208例为自闭症患者controls；年龄中位数6岁，1~37）的基因型数据。 筛选565个癌症易感基因并进行分析。这565个基因可分为5部分，见下图。 第一部分为与常染色显性癌症易感综合征相关的60个基因（49个常见基因和另外11个与RAS病（RASopathies）如Noonan 综合征相关的基因）。第二部分为与常染色体隐性癌症易感综合征相关的29个基因。另外476个基因可分为3类，一类为肿瘤抑制基因（58个），一类为酪氨酸激酶相关基因（23个），以及其他癌症相关基因395个。 565个基因的编码外显子区10X覆盖度超95%，20X覆盖度超85%，鉴定胚系SNVs、InDels、 mosaicism、拷贝数变异、结构变异。 保留非沉默编码区低频变异，并参考已有数据库、软件功能预测、最新ACMG指南、文献资料等进行变异评估和分类。见下图。 并使用以上相同的方法对1000Genome中的966例非癌独立样本数据进行分析，也使用类似的方法对非癌自闭症研究人群的基因型数据进行分析。 主要结果 1. 胚系易感致病/可能致病突变在基因中的分布 PCGP队列中，60个与常染色体显性癌症易感综合征相关的基因中检测到633个non-silent胚系变异，其中78（12%）pathogenic，17（3%）probably pathogenic，226（36%）uncertain significance，273（43%）probably benign，39（6%）benign。 95个致病或可能致病突变包括54个错义突变、14个无义突变、12个移码突变、9个剪接位点突变、1个框内缺失、5个拷贝数变异。 这95个变异分布于94个患者（8.4%）21个基因中，见图3A。最常见的易感胚系变异位于TP53（50例患者中）、APC（6例）、BRCA2（6例）、NF1（4例）、PMS2（4例）、RB1（3例）、RUNX1（3例）上。1 例患有咖啡斑和高分期胶质瘤患者（患者 HGG111）中检测到 2 个不同的 PMS2截断突变。最常见的与胚系 TP53突变相关的癌症类型包括肾上腺皮质肿瘤（27/39 例）、亚二倍体急性淋巴细胞白血病（ 9 /47例）和脉络丛癌（1/4 例），这些发现与以前的报道一致。所有发生TP53突变的37例患者均发生TP53杂合性缺失。 4 个胚系突变为嵌合突变。 1 例视网膜母细胞瘤患者发生RB1嵌合突变，3 例亚二倍体急性淋巴细胞白血病患者发生TP53嵌合突变。超 2000 X的深度测序验证了每个患者的胚系和肿瘤样本内的突变等位基因比例。见图4。 图3. 易感胚系变异在基因和癌种中的分布 1000 Genome未患癌对照人群中，60个常染色显性癌症易感基因上检测到11个致病或可能致病突变，分布在11例患者（1.1%）中：APC（1例）、BRCA1（1例）、BRCA2（4例）、MSH6（1例）、SDHA（1例）、SDHB（1例）、TP53（2例）。人群突变频率显著低于PCGP队列的人群突变频率（P=5.9x10-16）。 自闭症研究人群中，0.6%发生常染色体显性癌症易感基因突变，也显著低于PCGP队列的人群突变频率（P=7.4x10-16）。 即使排除PCGP队列中患者比例大的两种亚型（亚二倍体急性淋巴细胞白血病和肾上腺皮质肿瘤），PCPG队列中胚系突变患者比例5.6% 仍显著高于两个对照组队列的（both P <10-7）。 对于29个与常染色体隐形癌症易感综合征相关的基因来说，仅在一例患者（HGG027）中检测到ATM双等位基因致病性胚系突变，该患者患有共济失调毛细血管扩张症。另外 38 例患者 (3.4%) 在29个基因中存在致病或可能致病的杂合突变。 综上，一共在95/1120（8.5%）例患者中检测到致病/可能致病胚系突变。同一基因单位点胚系突变的93例患者中，61/93（66%）肿瘤细胞中发生二次打击事件。 2. 胚系易感胚系致病/可能致病突变在癌种中的分布 非中枢神经系统即non-CNS肿瘤发生致病/可能致病突变患者比较多，为16.7%（48/287），其次为CNS肿瘤8.6%（21/287；主要包括脉络丛癌（1/4 例患者）、髓母细胞瘤（5/37 例）、高分期胶质瘤（9/99 例）、低分期胶质瘤（3/38 例）、室管膜瘤（4/67 例））和白血病4.4%（26/588），见图3b。 3. 基因型与表型的相关性分析 已知相关性包括 TP53突变与 Li-Fraumeni 综合征相关癌症（如横纹肌肉瘤、骨肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、CNS 肿瘤和白血病）的相关性；NF1突变与 CNS 肿瘤的相关性；RB1突变与视网膜母细胞瘤和骨肉瘤的相关性；ALK突变与神经母细胞瘤的相关性（图3A)。 新的关联包括生殖系 TP53、PMS2和 RET突变与尤文氏肉瘤的关联；APC和 SDHB突变与神经母细胞瘤的关联；以及多种突变（APC、VHL、CDH1、PTCH1、 SDHA）与白血病的关联。 有 8 名患儿（白血病、CNS 肿瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤）发生了成人癌症易感基因 BRCA1、BRCA2和 PALB2胚系突变。 4. 病史和家族史 75/95例患者有可用病史信息，仅有 12/75 名患者接受过临床NGS基因检测，2/12 例患者的易感基因突变未被检测到（肾上腺皮质肿瘤患者 ACT001的 TP53 p.I332F，视网膜母细胞瘤患者 RB002的RB1 p.R445*嵌合突变）。 58/75例患者的病例信息中包含家族史信息，23/58提示有癌症家族史，仅13/23有与潜在遗传综合征一致的病史（8例 TP53突变患者（Li-Fraumeni 综合征），2 例 APC突变患者（家族性腺瘤性息肉病），2 例 BRCA2突变患者（遗传性乳腺癌和卵巢癌）和 1 例 PMS2突变（Lynch 综合征））。 此外，这里的观察结果显示，癌症家族史与患癌易感性、进行基因检测之间无必然关系。 5. 其他癌症相关基因中的易感胚系变异 另外476个癌症相关基因中检测到4348个变异，包括114个杂合蛋白截断变异，分布在109例患者中（图3d）。 变异频率比较高的抑癌基因包括CHEK2（4例）、PML（4例）、BUB1B（3例）。 共有 18 例患者在与癌症易感综合征相关的基因中没有发生致病性突变，而在肿瘤抑制基因中发生了蛋白截断突变。 EGFR基因中体细胞激活突变相关的两个已知热点T790 和 H773分别在 2 例白血病患者的胚系样品中被检测到。 |
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