糖尿病神经性骨关节病急性期的诊断和治疗

2019

中国矫形外科杂志

法国神经学家J.M.Charcot在140多年前发现了脊髓痨与足踝部关节病有关，并将其命名为神经性关节病，1936年W.R.Jordan发现了夏科氏关节病与糖尿病的关系。随着糖尿病患者数量逐年增多，糖尿病现在已经成为夏科氏关节病的最主要病因，糖尿病神经性骨关节病（DNOAP）现已成为描述糖尿病患者足踝部夏科氏关节病的术语。据估计，夏科氏关节炎在普通糖尿病患者中的发病率大约0.08%~13%，在高风险人群中的发病率高达29%。在这些患者中超过80%的人有10年以上的糖尿病病史，10%~31%的患者双侧均发病。许多患者在早期没有接受合适的治疗，其中约38%的患者会出现足部溃疡，约20%的患者最终需要截肢，在伴有严重感染时，即使感染被控制良好其死亡率仍高达35%，因此早期诊断和治疗非常关键。

诊断与分期

DNOAP的早期典型表现为足踝部水肿、温度升高以及红斑，这有时很难与感染区分。在医生获得患者的X线片或MRI之前，很多时候病人会被诊断深静脉血栓形成或蜂窝织炎。Chanteleau等人的一项研究纳入24例夏科氏关节的患者，其中19例在最初被误诊为痛风、下肢深静脉血栓形成或蜂窝组织炎。大约25%~50%的急性DNOAP患者在发病前都有创伤史。在进行临床检查时应详细记录患者皮肤的纹理和温度、骨骼的畸形、神经和血管缺陷的体征、炎症情况等。神经系统的症状如肢体麻木、感觉异常等应引起注意。皮肤的变化如温度、胼胝、出汗以及肌肉萎缩的情况均应记录。当患者把患肢抬高时患肢上的红斑颜色变淡，提示可能是DNOAP，可以使用这个方法排除丹毒的诊断。此外应当记录跟腱反射和震动觉的情况。痛风和下肢深静脉血栓的诊断可以通过测定血清尿酸水平以及下肢静脉超声来排除。DNOAP的血清学诊断目前没有一个被广泛认可的标准。一些学者认为血清标记物可以用来帮助诊断。白细胞升高、血沉加快、C反应蛋白升高等可以反应全身处于炎症状态，这些指标可以用来区分急性DNOAP和全身感染性疾病。有学者认为当血沉显著升高时（>70mm/h）且受到适当治疗会缓慢下降的时候强烈支持骨髓炎诊断。最近有研究表明，局部或全身感染性疾病与DNOAP之间存在着隔离，在没有这些指标变化的情况下，不能诊断为感染性疾病。

对于受累部位拍摄X线平片非常重要，因为这涉及到DNOAP的评估以及治疗方案的确定。1966年，Eichenholts医生出版的专著对68名夏科氏关节病患者的临床表现、影像学表现、病理类型进行了连续的研究，将夏科氏关节病分为了3期。这三期分别是一期发展期，二期愈合期，三期重建改建期。这些阶段的进展可以从几个星期到数年不等。Eichenholtz的队列包括糖尿病、梅毒、酒精中毒、脊髓空洞症、麻风病的患者，他们的关节病发展至脚和踝关节、膝关节、髋关节等部位。1990年，Shibata等人又增加了0期的分期。增加的前驱期对于治疗很有意义，因为在0期的表现出现时进行固定和避免负重可以预防骨骼破坏和畸形的发生。

虽然X线平片对于辨认夏科氏关节病特征性的病变十分有效，但是它对于早期诊断效果一般。先进的影像技术如MRI和骨扫描对于早期诊断、早期分型、早期干预有一定的帮助。MRI对于夏科氏关节病早期诊断最为敏感，可以发现软组织水肿、足弓塌陷、关节积液和受累关节软骨下骨髓水肿。

全接触石膏治疗

对于DNOAP患者来说，无论是手术治疗还是非手术治疗，其治疗目的都是维持稳定的跖行足。传统的非手术治疗包括使用全接触石膏（TCC）、夏科氏矫形靴（CROWs）以及支具来避免患肢负重。虽然有一部分患者在单独接受石膏或支具固定后仍会出现畸形及关节不稳，但是一项研究发现60%的中足夏科氏关节病患者在接受保守治疗后取得了较为满意的结果。有证据表明减少负重可以减少溃疡的发生，而且会促进已有的溃疡愈合。

急性夏科氏关节病治疗的金标准是使用不可拆卸的全接触石膏（TCC）来避免负重。这种治疗通过避免足部负重来减轻足部水肿和炎性状态，使足部压力重新分布，限制骨和关节进一步破坏。石膏固定不仅适用于有典型X线片表现的患者，也适用于早期负重位X线片基本正常的患者，即0期或者早期夏科氏关节病，其特点为患足轻度肿胀，皮温升高，血管扩张，无明显畸形。据报道，早期接受全接触石膏治疗的患者与未接受治疗的患者相比预后更好。另一项研究发现夏科氏关节病患者早期接受全接触石膏固定可以阻止病情进展、避免畸形发生。TCC治疗的时间与受累的部位有关，与前足相比，后足和中足受累需要更长时间的治疗。应当经常更换石膏，常规监测血糖和体温，告知患者如果出现石膏断裂、血糖异常、体温升高等情况时立即就医。

虽然使用全接触石膏对急性期夏科氏关节病患者进行治疗已经是获得公认的，但是不同的国家和临床中心所使用的方法不完全一致。近期一项调查显示，在美国接受全接触石膏作为第一治疗选择的夏科氏关节患者只有49%。英国的一项网上调查发现，急性夏科氏关节病的患者只有34%的患者在第一时间接受了全接触石膏治疗。造成这一问题的原因是患者对于全接触石膏造成的医源性并发症的恐惧。最近的一项研究表明，对患者进行定期检查和患者教育之后，TCC治疗的并发症发生率非常低。另一项研究指出TCC治疗的并发症都比较轻微。因此有必要建立一个专门管理夏科氏关节病患者的工作机制来进行患者监测和患者教育，以降低TCC治疗的并发症风险。

目前没有关于接受TCC治疗的患者是否应该负重的指南，在美国有2项关于使用负重石膏治疗夏科氏关节的小型研究。一项研究纳入了10名Eichen⁃holts一期的急性夏科氏关节病患者，对这些患者使用负重全接触石膏固定并穿着矫形鞋和定制支具进行负重行走，均取得了良好的治疗效果。另一项研究纳入了33名患者34足，均使用负重全接触石膏固定治疗，这些患者都获得了良好的效果而且没有出现皮肤溃疡或骨性结构加速破坏等并发症。在美国有41%的矫形外科医生赞同使用负重的全接触石膏来治疗急性夏科氏关节病。虽然这些前瞻性研究取得了一定的成功，但是还需要进一步的研究来解决以及临床中存在的问题。

关于使用石膏固定的时间，目前还没有统一的标准。据报道，在英国使用全接触石膏治疗的时间约为10个月，而在美国使用石膏的时间则大约在9~16周之间。造成这种差异的原因可能是缺乏可靠的指标来判断治疗的效果。

目前还没有合适的指标来检测夏科氏关节病的活动。一些促炎性因子如TNFα、IL6等可以用来评估接受石膏治疗的患者的病史，当病情缓解时这些炎性因子会显著减少。但是最近的一项研究发现TNFα和IL6会在免负重治疗开始的时候短暂升高，而且这些因子的升高与影像学上足踝部骨折的加速愈合相关。进一步的研究表明急性夏科氏关节病与炎性因子的激活和抗炎因子的抑制有关，并且在恢复期会发生反转。虽然这些因子在夏科氏关节病急性期中有一定的作用，但是都不是特征性的指标，无法确切评估疾病的活动情况。足部水肿和温度变化是通常使用的评估夏科氏关节病急性期是否转为非急性期的临床指标。有研究发现在治疗期间足部的温度会逐渐下降（平均0.022℃±0.0005℃每天）。现在已经明确常规的温度检测是评估拆除石膏固定时间的重要工具。最近有一些关于使用监测血流来评估疾病进展和指导治疗的报道。在夏科氏关节病的急性期，第一跖背动脉的多普勒频谱呈单相流，使用全接触石膏治疗约13.6周后多普勒频谱恢复正常。使用X线片和MRI连续监测是夏科氏关节治疗的重要措施。标准的足踝X线片可以监测足踝部骨性结构的变化以及畸形的进展情况。最近发现可以使用MRI连续监测夏科氏关节病的骨损伤情况。

近年来随着可拆卸矫形支具（如AirCast、CROW等）的发展，不少医生选择这种新型的固定装置来对急性期DNOAP进行治疗。由于其体积较小而且可以在不活动时将其摘除，大大提高了患者的依从性。但是有些患者会在治疗期间拆除支具行走，这就造成平均固定时间比TCC固定的患者更长。这种新的方法还需要进一步的观察研究。

药物治疗

除了全接触石膏以外，目前被应用于夏科氏关节急性期的治疗包括与抗骨吸收药物治疗（双膦酸盐、降钙素）和合成代谢剂（重组人甲状旁腺激素）。这些治疗的目的是纠正夏科氏关节急性期过度的骨吸收和骨形成障碍之间的不平衡。目前有不少研究证实在夏科氏关节病急性期破骨细胞的活性会明显增加，在神经病变和不可控的炎症反应背景下，这会导致严重的骨破坏和碎裂，引起骨折延迟愈合或者骨不连。针对夏科氏关节病急性期静脉应用双膦酸盐（如帕米膦酸二钠和唑来膦酸盐）和口服应用双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）的研究发现，虽然使用这些药物治疗后全身的骨代谢情况有所变化，但是对于夏科氏关节的临床治疗没有明显效果，在治疗组和对照组都没有发现局部温度降低的变化。此外，使用唑来膦酸盐治疗时会导致治疗组拆除石膏的时间比安慰剂组更长。关于使用重组人甲状旁腺激素治疗的研究较少，虽然有一项关于夏科氏关节病急性期使用重组人甲状旁腺激素的随机双盲对照研究已经完成，但是其作用仍有待进一步确认。最近有来自荷兰的研究人员使用单克隆RANKL抗体（狄诺塞麦）联合全接触石膏对急性DNOAP患者进行治疗，虽然它的潜在的发病机制仍然不清楚，但是RANKL的活性增高是确定的，因此单克隆RANKL抗体治疗取得了较为满意的结果。

外固定架治疗

由于患者的骨量很差而且存在着渐进性的病程，在急性期使用内固定往往会失败。因此近年来有人开始使用外固定装置对急性期的患者来进行治疗。由于外固定架不依赖皮质进行固定，因此它适用于骨量较差的情况。外架固定可以使断端加压，同时在多个平面维持稳定。外固定架其他的优点包括：改善足部应力分布，防止不当或过度的负重；帮助矫正畸形；当断端存在较大缝隙需要植骨时可以为术后提供良好支撑及稳定性。当患者接受闭合的软组织手术时，使用外架有助于观察患肢情况。当患者接受关节融合术时，外固定架可以提供较高的机械强度和抗扭转性，有助于稳定相关关节并维持矫形位置。与没有糖尿病的患者相比，糖尿病患者使用外固定架的并发症发生率明显增加，其主要并发症包括：针道感染、骨针松动、断裂、应力性骨折、骨髓炎等，其中最常见的是针道感染，发生率为0.9%~100%。

展望

综上所述，DNOAP是一种严重的糖尿病并发症，其早期诊断和治疗非常重要。对于其临床治疗还有许多未解决的问题，如可拆卸TCC治疗的效果是否与不可拆卸TCC治疗效果一致、使用TCC石膏固定后是否负重锻炼、评估DNOAP活动性的标记物等问题，还需要在未来进行更多的前瞻性研究来寻找答案。

来源：中国矫形外科杂志2019年5月第27卷第9期