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在之前的内容中，小编已经为大家汇总了肺癌常见靶向治疗研究进展，其中包括“ALK”“ROS1”，本期让我们共同走进【相遇MET】，看看常见作用于MET靶点的NSCLC治疗药物有哪些。 继表皮生长因子受体（EGFR）基因突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合之后，MET基因激活突变和扩增被认为是肺癌领域又一颗冉冉升起的新星，它与肿瘤的增殖、侵袭、转移及血管生成密切相关，已成为靶向治疗领域研究的一大亮点。 目前，主要靶向治疗药物可分为小分子抑制剂、抗HGF单克隆抗体以及抗c-MET单克隆抗体3类。 小分子抑制剂 克唑替尼是一种强效、口服ATP竞争性小分子MET激酶抑制剂，可以作为MET依赖的实体瘤治疗靶向药物。 2014年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）报道了克唑替尼在晚期c-MET扩增的NSCLC中的疗效和安全性。该研究采用FISH检测c-MET扩增状态，入组患者按MET/GEP7（7号染色体着丝粒）比率分为三组：1.8-2.2（低，n=1），2.2-5（中，n=6）和>5（高，n=6）接受克唑替尼 250 mg bid治疗后，结果显示，在可评估的12例患者中，4例患者疗效评价为PR（33％）。其中，中扩增1例(20％)，高扩增3例(50％)。中位缓解持续时间为35周，中位治疗持续时间为15.7周，不良事件亦在可接受范围。该结果支持对c-MET扩增NSCLC进行克唑替尼治疗的深入研究。 2017年，JCO上报道了1例MET融合阳性NSCLC患者接受克唑替尼后的疗效评价。研究者通过二代测序发现了之前没有报道过的HLA⁃DRB1⁃MET的融合，接受小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗。结果显示，该患者对克唑替尼表现出显著的反应。 患者接受克唑替尼治疗后，病灶及转移灶均完全缓解，且持续缓解超过3个月 同年，Cho等发表的一篇病例报告显示，MET融合阳性肺腺癌患者通过测序发现了KIF5B-MET融合基因。同样，该患者对MET抑制剂克唑替尼的治疗表现出明显和持续的抗肿瘤反应。 2018年，《J Thorac Oncol》上发表了第1例肺腺癌患者由于EGFR-TKI 耐药导致的MET⁃UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应，并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对 EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排。 此外，当发生MET第14外显子跳跃突变时，可引起MET蛋白质降解降低，使MET处于持续激活状态，必须针对突变治疗才能改善生存。因此，从2014年7月TCGA发现肺腺癌MET第14外显子跳跃突变到现在，关于MET第14外显子跳跃突变的探索从未停止。其中就包括比较著名的PROFILE 1001研究。 2016年ASCO上报道了PROFILE 1001 的I期临床研究，评价了克唑替尼对 NSCLC伴MET 14外显子突变患者的安全性和有效性。结果显示，克唑替尼对 MET 14外显子突变患者有效，AE与既往报道一致。 2018年WCLC会议上，报告了PROFILE 1001研究的更新数据。结果显示，患者的ORR为32%（95% Cl：21，45），mDOR为9.1个月（95％Cl：6.4，12.7），mPFS为7.3个月（95％Cl：5.4，9.1）。克唑替尼可使MET 14外显子突变患者的客观应答快速而持久。 克唑替尼治疗MET 14外显子突变患者ORR为32% Tepotinib Tepotinib是一种高选择性的MET抑制剂，它可以竞争性结合MET受体的膜内区域，抑制其磷酸化从而抑制其下游通路的激活。 2018年ESMO年会报道了tepotinib联合吉非替尼治疗MET阳性，EGFR靶向治疗耐药的亚洲晚期非小细胞肺癌的II期临床研究。研究结果显示，tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS是化疗组的5倍多（PFS：21.2个月 vs 4.2个月）。MET蛋白过表达的患者中，tepotinib联合吉非替尼组的中位PFS显著高于化疗组（PFS：8.3个月vs 4.4个月）。tepotinib联合吉非替尼治疗MET扩增和MET蛋白过表达患者的ORR同样显著高于化疗组。 研究结果 2019ASCO年会上还报道了tepotinib用于MET14外显子突变NSCLC的Ⅱ期研究（VISION研究）。结果显示，tepotinib对于MET14外显子突变（经LBx或TBx检测）的NSCLC患者，无论治疗线数如何，均具有显著疗效和较长的DOR。 有效性研究结果 除了克唑替尼，tepotinib以外，c-MET 酪氨酸激酶抑制剂还有tivantinib，foretinib等。 在一项Ⅰ期临床试验中，tivantinib联合厄洛替尼可以使部分NSCLC患者疾病稳定时间延长，且耐受性良好，主要不良反应为乏力、恶心、呕吐、腹泻；foretinib是一种非选择性抑制剂，可作用于 c-Met、VEGFR、RON、AXL、PDGFR-β、KIT、FLT3、TIE-2 等，其联合厄洛替尼治疗进展或转移期的 NSCLC 患者的临床试验仍在进行中。 抗HGF单克隆抗体 Rilotumumab是一种完全人源化的抗HGF IgG2 的单克隆抗体。目前，rilotumumab联合厄洛替尼治疗胃癌、胃食管结合部癌及NSCLC等的临床试验正在进行当中。 Ficlatuzumab是一种人源化抗HGF IgG1的单克隆抗体。Ⅱ期临床试验，纳入未经EGFR-TKI治疗的期NSCLC患者，将其随机分为吉非替尼联合ficlatuzumab组和吉非替尼组。结果显示，两组的总体客观缓解率分别为43%、40%，中位PFS分别为5.6个月、4.7个月，两组比较差异无统计学意义。进一步的亚组分析显示，非替尼联合ficlatuzumab组对c-MET表达的患者有效率较高，特别是对同时存在EGFR突变和c-MET达的患者，其 PFS获益较大。 抗 c-MET单克隆抗体 Onartuzumab是一种人源化抗c-MET单克隆抗体。有结果表明，MET高表达的肺癌患者接受onartuzumab联合厄洛替尼治疗后，OS为12.6个月，PFS为2.9个月。 目前，c-MET已成为NSCLC及其他多种肿瘤靶向治疗领域研究的一大亮点，其在肿瘤的发生、发展、转移、浸润中均发挥重要作用，并多提示预后不良。因此，c-MET相关的研究仍有待于进一步探索。 参考文献： 1.徐晓燕,等.作用于Met靶点的非小细胞肺癌治疗药物研究进展.现代药物与临床.2016;31(4):562-566. 2.Efficacy and safety of crizotinib in patients with advanced c-MET-amplified non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO2014. 3.林蔚晴,等.小概率大意义：MET 融合基因融合谱的故事. 循证医学.2018;18(4):212-213. 4.A. Drilon, J. Clark, J. Weiss, et al. Updated antitumor actitumor activity of crizotinib in patients with MET exon 14-altered advanced non-small cell lung cancer.2018. 5.https://oncologypro./Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/Phase-2-study-of-tepotinib-gefitinib-TEP-GEF-in-MET-positive-MET-epidermal-growth-factor-receptor-EGFR-mutant-MT-non-small-cell-lung-cancer-NSCLC 6.https://mp.weixin.qq.com/s/gYmUP8AqErorKbVVn96eww |
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