新型药物靶标集锦（上篇）

生物_医药_科研 2019-09-15

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本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涉及酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝、肿瘤、阿尔茨海默症、溶酶体相关疾病等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。本文上篇主要介绍与癌症相关的新靶标。

近期国际有影响力期刊报道了一些新型药物靶标，本文对部分用于治疗相关疾病的靶标进行统计并作简要介绍（表1）。同时，依据科睿唯安Integrity数据库（检索日期：2019年8月16日），对该靶标的在研候选药物情况进行阐述。

表1：近期报道的新型药物靶标列举

ZIC

Zinc finger of thecerebellum（ZIC）家族蛋白是一类拥有C2H2锌指结构域的转录因子，它们不论是在发育过程中还是神经类疾病中都扮演着重要的角色。近几年来，人们开始关注ZIC蛋白在各种癌症中的促癌或抑癌作用，但是具体的分子机理及下游调控基因并不明确。2019年7月31日，美国西北大学生化与分子遗传学系主任Ali Shilatifard的团队在Science Advances杂志发表了题为

“β-Catenin/Tcf7l2–dependenttranscriptional regulation of GLUT1 gene expression by Zic family proteins incolon cancer”的研究论文（Ref 3）。该研究具体地阐述了ZIC家族蛋白在直肠癌中是如何通过Wnt信号通路的效应器——Catenin/Tcf7l2对葡萄糖转运体进行转录层面的精准调控。当癌细胞中ZIC蛋白表达量失衡，细胞吸收葡萄糖的速率也会随之变化，并导致癌症的进一步发展，未来直肠癌中ZIC——Catenin/Tcfl7l2对于GLUT1的转录调控平衡将成为疾病治疗的新靶点。经检索，目前仅有2个靶向ZIC5表达抑制的RNA药物shZic5-1、shZic5-2针对前列腺癌、黑色素瘤处于生物测试阶段。

Perlecan

胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，侵袭和转移是胰腺癌的重要生物学特性，也是导致胰腺癌预后不良的重要因素。近年来，大量研究证明多种分子、基因和蛋白参与调控胰腺癌细胞的侵袭和转移。近期，发表在Nature Communications杂志上的一篇研究发现（Ref 4），基底膜蛋白Perlecan不仅可以“重塑”胰腺癌肿瘤微环境，还能够帮助癌细胞加速扩散。基底膜中的桥梁分子Perlecan由五个不同结构域组成，其N-末端结构域I含有硫酸乙酰肝素（Heparan sulfate）侧链和硫酸软骨素侧链的糖胺聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）附着位点，C-末端结构域具有三个Laminin样球状结构域（Laminin type-Globular domain）。Perlecan通常被分泌到细胞周围，介导信号分子的传递，将Perlecan等帮助癌细胞扩散的基质分子作为靶点与化疗相结合，不仅能够有效抑制胰腺癌转移，而且对前列腺癌和乳腺癌的转移抑制有一定作用，这或许将会成为一种提高转移性癌症治疗水平的全新方法。经检索，目前尚没有靶向Perlecan的候选药物。

Flower

2019年7月24日，Eduardo Moreno及Rajan Gogna共同通讯在Nature在线发表题为“Flower isoforms promotecompetitive growth in cancer”的研究论文（Ref 5），该研究发现，当癌症开始在哺乳动物中形成时，体内的正常细胞和那些走上肿瘤形成之路的细胞之间会发生竞争，在这场竞争中，究竟哪种细胞会胜出，取决于细胞表达名为Flower（简称FWE）的蛋白质是何种版本。输家细胞表达的FWE被称为“FWELose”，赢家细胞则表达“FWEWin”。当两种细胞竞争时，输家细胞会死亡，赢家细胞会分裂以占据赢来的空间。需要强调的是，表达FWELose的细胞与表达FWEWin的细胞相遇是前者死亡的必要条件，如果环境中缺乏表达FWEWin的细胞，表达FWELose的细胞可以存活。研究发现，与良性肿瘤相比，恶性肿瘤表达的FEWWin更高；且恶性肿瘤周围正常组织中的FEWLose水平高于良性肿瘤周围的正常组织。当表达FEWWin的人类乳腺癌细胞被移植到经基因工程改造后表达人类FWELose的小鼠乳腺区域时，被移植的癌细胞产生了侵袭性肿瘤。这些发现表明，FWE有望成为新的抗癌靶点。经检索，目前尚没有靶向Flower的候选药物。

LPCAT1

溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶

1（Lysophosphatidylcholine acyltransferase1，LPCAT1）是一种参与脂质复杂代谢过程的重要酶，其广泛存在于动植物，具有酰基转移酶和乙酰转移酶活性。它由Lpcat1基因编码，蛋白质定位于内质网、高尔基体等细胞器。近年来随着对其结构、功能及表达调控的研究不断深入，发现其参与肺泡表面活性物质合成，并与多种肿瘤、视网膜变性、神经系统疾病等许多疾病相关。近期，研究人员发现LPCAT1可以通过改变肿瘤细胞质膜的磷脂组成，促使致癌受体定位于细胞表面，进而扩增和改变生长因子信号以促进肿瘤生长，并提出LPCAT1可能是肿瘤治疗的新靶点（Ref 6）。经检索，目前有一款名为AAV8（Y733F）-smCBA-Lpcat1针对LPCAT1的基因治疗（腺相关病毒载体）的眼科药物处于临床前研究阶段。

CD24-Siglec-10

2019年8月1日，来自美国斯坦福大学医学院的IrvingL. Weissman团队在Nature上发表题为“CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is atarget for cancer immunotherapy”的文章（Ref7），该研究发现CD24-Siglec-10作为固有免疫检查点，可调控巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应，CD24阻断或可成为肿瘤免疫治疗尤其是对乳腺癌或卵巢癌免疫治疗的新靶点。CD24，也称为热稳定抗原或小细胞肺癌4簇抗原，是一高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面蛋白。CD24和固有免疫细胞上的Siglec-10分子相互作用，传递免疫抑制性信号，来抑制炎症反应。经检索，目前尚没有靶向CD24-Siglec-10的肿瘤免疫疗法。