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转发:胶质母细胞瘤治疗中的大麻素:旧药的新应用

2019-09-15  RSO加州实...

Claudia A. Dumitru 和 I. Erol Sandalcioglu- 德国汉诺威汉诺威Nordstadt医院KRH Klinikum Nordstadt神经外科

Meliha Karsak-Meliha Karsak神经元和细胞信号转导,汉堡分子神经生物学中(ZMNH),汉堡 - 埃彭多夫大学医学中心(UKE),德国汉堡

胶质母细胞瘤(GBM)是最恶性的脑肿瘤,也是最致命的实体癌之一。尽管采用最大安全手术切除和放射化疗的积极治疗方法,但超过95%的GBM患者在确诊后5年内死亡。因此,仍然迫切需要开发针对该疾病的新型治疗策略。越来越多的证据表明大麻素具有强大的抗肿瘤功能,可以成功地用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)。该评论文章总结了大麻素对胶质母细胞瘤(GBM)的分子影响的最新研究成果。大麻素的治疗效果基于通过抑制肿瘤增殖和血管生成来减少肿瘤生长从而诱导肿瘤细胞死亡。此外,大麻素被证明可以抑制胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤的侵袭性和干细胞样特性。最近的II期临床试验表明胶质母细胞瘤(GBM)患者在大麻素治疗后的存活率肯定的结果。总之,这些发现强调了在胶质母细胞瘤(GBM)病理生理学中阐明大麻素系统的完整药理学效力和分子机制的重要性。

关于胶质母细胞瘤

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。新诊断的胶质瘤中有一半是胶质母细胞瘤(GBMs),成人发病率为每10万人生命年0.59-3.69例(Ostrom等,2014)。绝大多数GBM 从头开展(初级GBM); 然而,胶质母细胞瘤(GBM)也可以从较低级别的胶质瘤(二级GBM)发展而来。原发性胶质母细胞瘤(GBM)在男性患者中更常见,而次要胶质母细胞瘤(GBM)则相反(Adamson等,2009)。原发性和继发性胶质母细胞瘤(GBM)患者的平均年龄分别为62岁和45岁(Adamson等,2009)。

胶质母细胞瘤(GBM)是一种极具侵略性的癌症。这些肿瘤的特征在于高细胞增殖和血管生成,导致肿瘤快速生长,并因此导致脑坏死。胶质母细胞瘤(GBM)细胞还表现出高迁移和侵入性,这使得它们能够产生异时性病变甚至通过脑实质扩散。此外,胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤包含胶质瘤干细胞样细胞(GSCs)亚群,其至少部分地解释了这些肿瘤的高抗药性和复发率(Louis等,2016)。

目前,胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗手段包括手术切除,放射治疗加伴随和替莫唑胺的辅助化疗(TMZ; Stupp等,2005)。尽管采用这些积极的治疗方案,但胶质母细胞瘤(GBM)患者的预后较差,仅有0.05%-4.7%的患者在初次诊断后存活5年(Ostrom等,2014)。分子病理学的最新进展确定了各种胶质母细胞瘤(GBM)子类型,因此为更个性化的治疗策略铺平了道路。然而,胶质母细胞瘤(GBM)目前仍然是无法治愈的,并且仍然迫切需要进一步区分和靶向其进展中涉及的分子机制。

医用大麻

术语“大麻素”最初描述了植物大麻(Cannabis sativa)的生物活性成分。传统上使用大麻成分用于其药用目的,但也用于其娱乐性质。除了精神的大麻素Δ 9 -四氢大麻酚(THC),其他一些大麻素已经被成功地提取 如大麻酚,大麻二酚(CBD),大麻萜酚或调味剂β-石竹(BCP; Mechoulam,1970 ; Gertsch等人。,2008)。

大多数大麻素与G蛋白偶联的大麻素受体CB1和CB2结合,并充当激动剂或反向激动剂。对治疗目的特别感兴趣的是没有中毒作用的大麻素,例如CB2选择性BCP和CBD(Sharma等,2016 ; Russo,2017)。CBD对大麻素受体没有明显的激动作用(Howlett等,2002 ; Pertwee,2005),但它针对许多G蛋白偶联受体如GPR12,GPR6,GPR3,GPR55和5-HT1A以及瞬时受体电位香草酸TRPV1和TRPV2(Espejo-Porras等,2013 ; Nabissi等,2013 ; Hassan等,2014); 布朗等人,2017年 ; Kaplan等,2017 ; Laun和Song,2017)。大麻素受体也可以通过药理学上有效的合成大麻素选择性地活化。此外,大麻素受体被内源产生的花生四烯酸衍生物激活。花生四烯乙醇胺和2-花生四烯酰甘油(2-AG)是由细胞膜磷脂通过特定的酶合成的。

G蛋白偶联大麻素受体的激活抑制腺苷酸环化酶,通过神经酰胺发出信号,并诱导粘着斑激酶(FAK),丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的激酶磷酸化)。大麻素受体还调节即刻早期基因的表达并调节一氧化氮的产生(Howlett等,2002)。此外,某些电压依赖性钙和内向整流钾通道可通过大麻素受体信号调节(Lu和Mackie,2016)。因此,CB1或CB2受体的激活对细胞生物学和功能产生不同的影响(Lu和Mackie,2016)。


大麻素中大麻素的分子机制

已知GBM肿瘤表达主要的大麻素特异性受体CB1和CB2。已经在GBM细胞系中检测到这些受体的表达,在来自GBM患者的原体原发性肿瘤细胞中和在GBM组织活检中原位检测到这些受体的表达。人们普遍认为,包括GBM在内的高级别胶质瘤表达高水平的CB2。此外,CB2表达与恶性程度呈正相关(Ellert-Miklaszewska等,2013中综述)。相反,CB1的表达仍然需要表征,在GBM中与低级别胶质瘤或非肿瘤对照组织相比较它没有变化(Schley等,2009),减少(DeJesús等,2010)或甚至增加(Wu等,2012 ;Ciaglia等,2015)。 

鉴定胶质瘤和GBM中大麻素受体表达的改变导致大麻素受体激动剂可用作抗癌剂的假设。实际上,十多年前已经开发了一项试验性临床研究来研究THC对胶质瘤患者的抗肿瘤活性。该研究显示了有希望的结果,因为它显示在9名患者中的2名患者中施用THC后肿瘤细胞增殖减少(Guzmán等人,2006)。从那时起,越来越多的研究试图阐明通过胶质瘤和GBM中的大麻素 - 大麻素受体轴触发的分子机制。主要发现如下所述,图1中提供了摘要。

图1。大麻素调节胶质母细胞瘤(GBM)病理生理学的主要分子机制概述。

大麻素和胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤生长

大麻素对GBM病理生理学的最佳研究效果是抑制肿瘤生长。许多体内研究表明,大麻素可以显着减少胶质瘤的原位和皮下动物模型中的肿瘤体积(综合评论见Rocha等,2014)。介导这种现象的机制大致可分为三类:

1)细胞死亡诱导机制(细胞凋亡和细胞毒性自噬); 

2)细胞增殖抑制机制; 

3)抗血管生成机制。

大麻素诱导的细胞死亡主要通过内在(线粒体依赖性)细胞凋亡途径发生(Ellert-Miklaszewska等,2013年综述))。简而言之,促凋亡的Bcl-2家族成员Bad响应于大麻素处理而被磷酸化并易位至线粒体。这导致线粒体外膜的完整性丧失,细胞色素c的释放和“凋亡执行者”胱门蛋白酶的激活。大麻素激活内在凋亡途径被认为是由细胞内神经酰胺的增加介导的,而细胞内神经酰胺反过来抑制促存活途径PI3K / Akt和Raf1 / MEK / ERK,从而使Bad转移至线粒体。有趣的是,神经酰胺也与大麻素诱导的神经胶质瘤细胞自噬有关,通过p8 / TRB3通路并随后抑制Akt / mTORC1轴(Carracedo等,2006 ; Salazar等,2009))。最近的研究还表明,THC改变了自噬体和自体溶酶体中神经酰胺和二氢神经酰胺之间的平衡,促进了细胞器膜的透化,组织蛋白酶在细胞质中的释放以及随后的凋亡细胞死亡的激活(Hernández-Tiedra等, 2016)。

除神经酰胺介导的细胞死亡外,还显示大麻素通过氧化应激引发细胞凋亡(Massi等人,2010年综述)。具体地,用CBD处理的神经胶质瘤细胞响应活性氧(ROS)产生,GSH耗尽和胱天蛋白酶-9,-8和-3活化。此外,胶质母细胞瘤(GBM)细胞与THC和CBD的联合处理诱导活性氧(ROS)形成的显着增加,这与后来诱导细胞凋亡有关(Marcu等人,2010)。最近,斯科特等人。(2015)研究表明,虽然CBD处理胶质瘤细胞确实诱导了活性氧(ROS)产生的显着增加,但这种现象伴随着大量属于热休克蛋白(HSP)超家族的基因的上调。随着随后热休克蛋白(HSP)客户蛋白的上调减少了CBD的细胞毒性作用,作者提出包含热休克蛋白(HSP)抑制剂可能增强大麻素在胶质瘤/ GBM治疗方案中的抗肿瘤作用(Scott等,2015)。

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除了对肿瘤细胞的直接杀伤作用外,大麻素还可以诱导细胞周期停滞,从而抑制肿瘤细胞增殖。例如,用THC和/或CBD处理胶质母细胞瘤(GBM)细胞增加了G 0 -G 1期和G 2 -G M期的细胞群,同时减少了S期细胞的数量(Marcu等, 2010)。同样,Galanti等人。(2008)发现向胶质母细胞瘤(GBM)细胞施用THC诱导G 0 -G 1相位捕获。作者还描述了大麻素诱导的细胞周期停滞所涉及的一些分子机制,并发现THC降低了E2F1和细胞周期蛋白A(促进细胞周期进展的两种蛋白质)的水平,同时上调了细胞周期抑制因子p16 INK4A的水平(Galanti等,2008)。

然而,大麻素对GBM生长的抑制作用不限于直接调节肿瘤细胞死亡/存活或增殖途径。一些研究表明,大麻素也能够抑制肿瘤血管生成。例如,Blázquez等人。(2003)发现,对小鼠局部给予非精神病大麻素JWH-133抑制了恶性胶质瘤的血管生成,由于经过大麻素治疗过的肿瘤具有较小的,分化的和不可渗透的脉管系统,而控制肿瘤的脉管系统具有较大,适应环境变化的和可渗漏(Blázquez等,2003)的特点。同一组后来证实局部给予THC导致2例复发性GBM患者促血管生成VEGF水平降低(Blázquez等,2004))。在体外,大麻素通过ERK途径抑制内皮细胞迁移,并通过蛋白激酶C(PKC)和p38-MAPK途径抑制内皮细胞存活(Blázquez等,2003)。同样,Solinas等人(2012)证明了CBD诱导的内皮细胞白细胞郁滞,抑制内皮细胞迁移和发芽体外和抑制血管生成。这些作用伴随着促血管生成因子的下调,如基质金属蛋白酶-2和-9(MMP2和MMP9),尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA),内皮素-1(ET-1),血小板衍生生长因子。-AA(PDGF-AA)和趋化因子(cxc基序)配体16(CXCL16; Solinas等,2012)。

虽然大多数研究发现通过CB受体的激动刺激是大麻素的抗肿瘤作用的原因,但最近的证据表明CB1拮抗剂也可用于胶质瘤治疗。具体而言,Ciaglia等。(2015)发现SR141716对CB1的药理学失活(inactivation)通过细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡蛋白酶依赖性细胞凋亡抑制胶质瘤细胞生长。然而有趣的是,SR141716通过STAT3失活另外上调了神经胶质瘤细胞表面上NKG2D配体(MICA和MICB)的表达。随后,MICA / B水平的增加增强了NK细胞对神经胶质瘤细胞的识别和杀伤。值得注意的是,SR141716诱导的MICA / B上调与CB1表达的程度直接相关,仅发生在恶性胶质瘤细胞中,而不是在正常人类星形胶质细胞中发生(Ciaglia等,2015)。)。总之,这些发现表明CB1特异性拮抗剂可能在多模式治疗策略中有用,至少对于具有高表达CB1的某些GBM子类型中有用。

大麻素和胶质母细胞瘤(GBM)入侵转移

虽然神经胶质瘤和胶质母细胞瘤(GBM)很少转移,但这些肿瘤细胞非常善于渗透周围健康的脑组织并通过脑实质扩散(Manini等,2018年综述)。因此,旨在抑制GBM细胞迁移和侵袭的治疗策略在该疾病的管理中具有重要的临床相关性。

越来越多的证据表明,大麻素在体外和体内都对胶质瘤细胞具有有效的抗侵袭作用。例如,Soroceanu等人。(2013)表明CBD通过器官型脑切片抑制GBM细胞的侵袭。这种抗侵袭作用归因于CBD抑制Id-1表达,并且在几种GBM细胞系,离体原代GBM细胞和原位异种移植鼠模型中观察到(Soroceanu等,2013)。)。Solinas等人。发现即使在低浓度下,CBD也显着抑制GBM的侵袭,否则不足以诱导肿瘤细胞死亡(Solinas等,2013)。作者进一步证明CBD处理GBM细胞显着下调与肿瘤侵袭相关的主要蛋白质,特别是MMP-9和TIMP-4(Solinas等,2013))。此外,其他MMP和TIMP与大麻素在胶质瘤中的抗侵袭作用有关。具体而言,TIMP-1和MMP-2均通过THC处理神经胶质瘤细胞而下调。这些效应是通过神经酰胺的积累和p8应激蛋白的激活介导的,有趣的是,在带有神经胶质瘤的小鼠以及接受THC的肿瘤内注射的两名复发性GBM患者中观察到这些效应(Blázquez等,2008a,b))。

大麻素和胶质瘤干细胞样细胞(GSCs)

GBM治疗的主要挑战是复发性肿瘤对治疗的抵抗力。越来越多的证据表明,GSCs亚群通过多种机制促成这种现象,如DNA损伤反应的改变,缺氧微环境,Notch信号通路或多药耐药性(Liebelt等,2016年综述)。

GSCs表达主要的大麻素受体,CB1和CB2,以及内源性大麻素系统的其他组分(Aguado等,2007)。探索性基因阵列研究发现,大麻素激动剂改变了参与干细胞增殖和分化的基因的表达。大麻素处理的GSCs响应增加的S-100β和GFAP表达,同时下调神经上皮祖细胞巢蛋白。此外,大麻素攻击降低了GSCs 在体内引发神经胶质瘤形成的效率,这表明二级异种移植物中神经球形成和细胞增殖减少(Aguado等,2007))。最近GSCs的分化与转录因子Aml-1a的表达水平相关。Nabissi等人。(2015)发现Aml-1a在GSCs分化过程中上调,而Aml-1a敲除在分化的GSC中恢复了干细胞表型。有趣的是,用CBD处理GSC以TRPV2-和PI3K / Akt-依赖性方式上调Aml-1a的表达,从而诱导自噬并消除GSC对BCNU治疗的化学抗性(Nabissi等,2015)。

调节大麻素处理后GSC的“干性”的另一个潜在机制涉及ROS的细胞内增加。具体而言,CBD显示通过激活p38-MAPK途径和关键干细胞介质如Sox2,Id1和p-STAT3的下调来抑制GSC的自我更新,而与抗氧化剂的共同处理消除了这些效应。在体内,用CBD抑制肿瘤细胞增殖治疗颅内GSCs衍生的肿瘤,激活促凋亡的caspase-3并显着延长荷瘤小鼠的存活。尽管GSCs的一部分适应CBD治疗并导致肿瘤再生,但这种现象可以通过与CBD和ROS的小分子调节剂的联合治疗来消除(Singer等,2015)。

大麻素在GBM治疗中的临床相关性及未来前景

已经在许多体外和体内研究中研究了大麻素的抗肿瘤作用(Ladin等人,2016年综述)。用于治疗GBM患者的试验性I期临床试验表明THC具有良好的安全性(Velasco等,2007)。在9名活跃生长的复发性GBM患者中肿瘤内施用THC降低了肿瘤细胞增殖(Guzmán等,2006)并诱导细胞凋亡(Carracedo等,2006)。相比之下,大麻素促进了健康少突胶质细胞的生存(Molina-Holgado等,2002),星形胶质细胞(GómezDelPulgar等,2002)和神经元(Howlett等,2002 ; Mechoulam,2002)。因此,大麻素的肿瘤特异性细胞抑制/细胞毒性作用对于GBM的治疗具有重要意义。

临床前研究还研究了大麻素组合(特别是THC:CBD)的抗肿瘤作用,并发现当与CBD结合时THC的抗肿瘤作用增强(Ladin等,2016中综述)。此外,THC:CBD组合的治疗潜力与标准GBM化学疗法组合测试,例如烷化抗肿瘤药物TMZ或电离放射疗法。在裸鼠的GBM异种移植模型中,与单独的THC,CBD和TMZ的作用相比,通过共同施用THC与CBD和TMZ可以增强肿瘤尺寸的减小(Torres等,2011)。在进一步的研究中,THC:CBD共同治疗C57BL / 6小鼠的原位GBM肿瘤增强了电离辐射的杀伤作用(Scott et al。,2014 ; Ladin等,2016)。

THC:CBD制剂在临床前模型中的这些有益效果导致安慰剂对照的II期临床试验研究THC:CBD混合物与GBM患者中剂量密集的TMZ的组合(临床试验NCT01812603)。GW Pharmaceuticals公司在他们的孤儿药指定的研究中报告了治疗GBM的阳性结果(Schultz和Beyer,2017 ; Schultz,2018)。该研究包括21名患有组织病理学证实的GBM并且Karnofsky表现量表为60%或更高的成年患者(临床试验NCT01812603; Schultz和Beyer,2017年))。患者每天口服最多12次喷雾,得到100μl含有27mg / ml THC和25mg / ml CBD的溶液。对照组仅接受TMZ,1年生存率为44%。相比之下,THC:CBD加TMZ组显示出83%的1年生存率,中位生存期超过662天,而对照组为369天。(Schultz和Beyer,2017 ; Schultz,2018)。

这些临床研究的初步结果是有希望的,并指出大麻素转化研究的重要性导致临床相关研究。在未来,内源性大麻素降解MAGL酶也可能是一个有趣的目标,因为它改变了调节其致病性的癌细胞的脂肪酸网络(Nomura等,2010)。

总之,大麻素通过靶向多种癌症标志,例如对程序性细胞死亡的抗性,新血管生成,组织侵袭或干细胞诱导的复制性永生,在GBM中显示出有希望的抗肿瘤功能。通过将不同的大麻素彼此组合或与化学治疗剂组合,可以潜在地增强大麻素的作用。然而,这需要详细了解大麻素诱导的分子机制和药理作用。最终,这些发现可能促进针对GBM以及可能还有其他神经系统疾病的改进治疗策略的发展。

致谢

这项研究得到了Werner Otto Stiftung的支持(授予CD和MK;项目8/92)。

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