责编丨兮 肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。在临床，sorafenib作为进展期肝癌患者的标准疗法，仅能获得较低的治疗反应性。基于进展期肝癌无有效治疗手段的现状，探索肝癌新的治疗策略，己成为该研究领域亟待解决的问题。 2019年9月14日，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新组与荷兰癌症研究所René Bernards教授团队合作在Gut期刊上发表了的题为 CDK12 inhibition mediates DNA damage and is synergistic with sorafenib treatment in hepatocellular carcinoma 的最新研究成果。该研究发现CDK12可以作为肝癌潜在治疗靶点，同时CDK12抑制剂与sorafenib具有显著的协同致死效应。 在René Bernards教授和覃文新研究员指导下，王存博士和汪惠博士分析了前期工作中基于CRISPR-Cas9基因敲除筛选技术的数据，发现CDK12（cyclin-dependent kinases, CDK）可能是潜在的肝癌治疗靶点。CDK12对于转录延长、mRNA剪切和3'末端加工具有重要调节作用。基于临床数据库分析显示CDK12在肝癌组织中表达增高，且与患者不良预后密切相关。使用CDK12抑制剂THZ531处理肝癌细胞株后，绝大部分肝癌细胞株（7/9）对该抑制剂非常敏感，正常细胞株（BJ、RPE-1和HepaRG）则对该抑制剂不敏感。深入研究后发现，THZ531可通过下调DNA修复基因，促进肝癌细胞DNA损伤进而发挥作用。随后，作者对两株THZ531耐药细胞株（MHCC97H和SNU449）进行研究发现，与以往研究结果不同，THZ531并不能与传统DNA损伤相关药物（如doxorubicin、PARP抑制剂、ATR抑制剂、CHEK1抑制剂或RAD51抑制剂等）发生协同作用。进一步研究发现，THZ531可以与sorafenib或regorafenib发生协同反应，该协同作用主要来源于联合处理可以有效抑制sorafenib单药处理所导致的细胞存活通路激活。该研究首次发现CDK12可作为肝癌潜在靶点，同时发现CDK12抑制剂与进展期肝癌标准疗法sorafenib联合应用的可行性，有转化医学价值，为肝癌防治提供了新思路。本研究通讯作者为René Bernards教授和覃文新研究员。上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所王存博士、汪惠博士与荷兰癌症研究所Cor Lieftink博士和Aimée du Chatinier为本文共同第一作者。原文链接：https://gut./content/early/2019/09/13/gutjnl-2019-318506制版人：珂
