公元219年，关羽率军从荆州南郡出兵，进攻曹魏占据的襄阳、樊城。此战中，关羽先是围困襄阳、樊城、水淹七军，重创曹魏。关羽也因为此战威震华夏，吓得曹操都想迁都，以避开关羽的兵锋。这时，司马懿对曹操说，可以联合孙权，让孙权进攻关羽的后方，答应孙权把荆州封给他，这样樊城之围就解除了。曹操听从了司马懿的建议。
孙权刚开始并不想出兵荆州，他派人去跟关羽提亲，关羽不但不同意孙权的提亲，还侮辱孙权说什么虎女安肯嫁犬子乎！为此，孙权大怒，派吕蒙从关羽背后进攻。最后，吕蒙在陆逊的建议下，白衣渡江，兵不血刃的拿下荆州，关羽也因此兵败身亡。
关羽死后，刘备大怒，要起兵为关羽报仇。这时，赵云劝刘备要以天下为重不要出兵，刘备不听，派人向五溪借番兵。诸葛亮知道后，率百官苦苦相劝，刘备心中才有所动摇。可是，张飞此时却从阆中赶了过来对刘备说：“哥哥现在做了皇帝，就忘了当初桃园三结义。”刘备一听，羞愧难当，决定起兵。
张飞报仇心切，回到阆中后，限三日内全军白旗白甲，挂孝伐吴。这时，张飞的部将范疆、
张达
来请求张飞宽限时间，张飞一听大怒，下令鞭打二人，并斥责两人说如果违了期限都要杀头。范疆、
二人受了张飞的鞭打，怀恨在心。晚上，二人偷偷潜入张飞帐内，见张飞酒醉未醒，便杀了张飞，投东吴去了。
刘备听说张飞死后，更坚定了讨伐孙权的决心。此战中，黄忠不顾年迈，执意要担任先锋。后来因为刘备说老将无用，受到刺激的黄忠单枪匹马出战，结果中了埋伏，被流箭射中肩窝。最后，在张苞、关兴的护送下回营救治，当天晚上，黄忠因年老血衰，箭疮痛裂不治身亡。
黄忠死后，刘备痛哭道：“朕，五虎上将，至今已亡三人，个个都死于孙权之手，朕发誓要杀进建业，掘孙氏三代祖坟。”当诸葛亮听了刘备的话后，顿时后悔出山，因为他知道，刘备跟东吴的决裂，也就意味了兴复汉室的无望。而孙权听了刘备的话，寝食难安。因为当时东吴大都督吕蒙刚刚过世，国内一时没有能抗衡刘备的大将，所以孙权赶紧派人去求和。只可惜，刘备此时已经丧失理智，最后兵败夷陵。
