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本文作者： 魏昂（综述） 张蕊 王天有（审校） 作者单位： 国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心，儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室，儿科学国家重点学科，儿科重大疾病研究教育部重点实验室 本文编辑： 侯萍 推文编辑： 李永军 【摘要】 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是淋巴细胞和组织细胞异常活化导致高细胞因子血症从而引发的一组临床表现多样、严重损害脏器功能的综合征。目前为止，该病发病机制未完全阐明。近年来有研究指出Jaus激酶（janus kinase, JAK）-STAT信号通路的活化，可以激活炎症因子相关基因转录，引起炎症因子级联反应，最终导致HLH的发生。随着JAK-STAT通路靶向药物的发明，有研究发现JAK1/JAK2抑制剂卢可替尼（ruxolitinib）可用于治疗HLH。该文就JAK通路过度激活与HLH的关系以及JAK抑制剂在HLH中的作用机制和临床研究结果予以综述。 【关键词】 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；发病机制；JAK-STAT通路；卢可替尼；治疗 基金项目：国家科技重大专项（2017ZX09304029004）；北京市科技委员会首都临床特色应用研究与成果推广（Z171100001017050）；国家自然科学基金（81700186）；北京市医院管理中心儿科学科协同发展中心儿科专项重点项目（XTZD20180202） The JAK-STAT pathway and Hemophagocytic syndrome 【Abstract】 Hemophagocytic syndrome (HPS), also known as hemophagocyticlymphohistiocytosis (HLH),is a syndrome with multiple clinical manifestations and severe impairment oforgan function caused by abnormal activation of lymphocytes and histiocytesleading to hypercytokinemia.The pathogenesis of this disease is verycomplicated. So far, it can not be fully clarified.Studies have shown thatactivation of JAK-STAT signaling pathway can activate inflammatoryfactor-related gene transcription, which can cause inflammatory factor cascadereaction, and ultimately lead to the occurrence of hemophagocytic syndrome. Inrecent years, a series of targeted drugs for JAK-STAT pathway have beendeveloped. A JAK1/JAK2 inhibitor, ruxolitinib, has been found to be useful inthe treatment of HLH. This article reviews the mechanism of action ofruxolitinib in HLH and its clinical research results. 【Key words】 Hemophagocyticlymphohistiocytosis;Pathogenesis; JAK-STAT pathway; Ruxolitinib; Treatment 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)主要是由于自然杀伤（naturalkiller,NK）细胞及细胞毒性T（cytotoxicT cell,CTL）细胞的杀伤功能缺陷，导致淋巴细胞增殖、活化，产生并释放大量细胞因子（如白介素(interleukin, IL)-10、IL-6、IL-12、 IL-2、IL-1、粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF））等，形成“炎症风暴”，最终导致全身炎症反应及组织器官功能受损的疾病。HLH多见于青少年和儿童，根据病因不同可将其分为原发性（遗传性）和继发性（获得性）。原发性HLH多由于基因缺陷导致机体免疫功能紊乱所致，获得性HLH多见于病毒、细菌、血液系统肿瘤及自身炎症性疾病，其中尤其以爱泼斯坦巴尔(epstein-barr, EB)病毒相关性HLH最为常见[1]。该病虽是一种良性组织细胞增生性疾病，但疾病进展快，临床表现多样，病情错综复杂，极容易误诊、漏诊，预后较差，如果治疗不及时，病死率达50％以上[2-3]。目前复发难治性HLH的治疗仍是一大难题，国际上尚没有统一的明确有效的方法。随着对HLH发病机制的深入研究，发现Jaus激酶（janus kinase, JAK）-STAT信号通路的活化对HLH的发生、发展有着重要的作用，一系列相关药物也随后被研制出来[4]。其中对于难治复发性HLH有效的JAK抑制剂卢可替尼，得到了临床医师的广泛关注。 1.HLH治疗现状 目前针对HLH的治疗，大多数仍采用国际细胞组织协会推荐的HLH-94方案及 HLH-04 方案。传统的治疗方案通常包括诱导治疗、维持治疗和（或）造血干细胞移植三个阶段。使用的药物包括地塞米松、环孢素和依托泊苷[5]。传统的HLH-94/04方案化疗强度大，骨髓抑制期长，患儿化疗后合并感染的风险大。目前对于慢性活动性EB病毒感染引起的HLH以及复发难治性HLH的治疗仍是一大难题，国际上尚没有统一的明确有效的方法，有部分中心采取脂质体阿霉素、依托泊苷和甲泼尼龙（DoxorubicinEtoposide and Prednisolone, DEP)或者培门冬、脂质体阿霉素、依托泊苷和甲泼尼龙（Left-pegaspargaseDoxorubicin Etoposide and Prednisolone,L-DEP)方案，但化疗强度仍较大[6-7]。因此，对于HLH急需探讨新的、毒性更低的、更有效的治疗方案，随着一系列靶向药物的研究，HLH的治疗也有了新的进展。 2.JAK通路及其与HLH的关系 2.1JAK-STAT通路 JAK-STAT通路是众多细胞因子传递信号的共同途径，它主要是由两部分组成：酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT，其中STAT家族因子是负责将细胞外信号转到细胞核上的重要物质。目前研究发现该通路主要与细胞的增殖、分化、转化、转移和凋亡相关，同时还参与机体的炎症过程。该通路可以通过负调节因子、共价修饰等途径参与体内细胞增殖、分化的调节。人体内的JAK有四种：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK3主要表达于造血干细胞，调控骨髓的增生。JAK1和JAK2则广泛表达于全身细胞，介导细胞因子和生长因子通路。STAT则有七种：STAT1, 2, 3, 4, 5a, 5b, 和6[4,8-9].。其中STAT3是一种转录因子，它可以通过抑制BCL-2凋亡家族成员（Mcl-1,Bcl-2,Bcl-xL）以及促进细胞周期调控因子 (c-Myc, Cyclin D1)的表达来促进癌细胞的增殖，与细胞的持续活化和增殖相关[9-10]。JAK-STAT通路通过磷酸化和去磷酸化方式发挥作用，活化后的STAT进入细胞核内，与靶基因的启动子结合，启动靶基因的转录和表达，该通路最显著的特征就是快速的激活和失活。但当该通路被过度激活时，就会导致机体出现一系列疾病，包括白血病、实体瘤、骨髓纤维化等[11]。 2.2 JAK通路与HLH的关系 HLH患者体内存在大量的炎症因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10及干扰素（interferon, IFN）-γ等。而IL-6、IL-10和IFN-γ可以同时激活JAK1和JAK2通路，使与受体耦联的JAK相互靠近并磷酸化激活[12]。有研究发现JAK2的活化可激活下游的STAT5，进而通过某种途径促进G蛋白耦联受体磷酸化，再依次激活下游的PI3K信号分子，最终导致细胞因子IL-6、IL‐13、单核细胞趋化因子-1(monocytechemoattractant protein-1, MCP-1)、肿瘤坏死因子‐α（tumor necrosis factor‐α, TNF‐α）以及组胺和γ-己糖胺酶等释放，引发细胞因子瀑布，但STAT5与G蛋白耦联受体磷酸化之间的具体通路仍待进一步研究[13-15]。同时活化的STAT3和STAT5，通过激活细胞增殖相关基因，导致巨噬细胞和NK细胞持续活化，释放炎症因子，最终导致HLH发生[12]。文中还提出JAK2-STAT5通路可以通过活化下游的FcεR1，从而激活免疫球蛋白E（immunoglobulinE, IgE）介导的肥大细胞脱颗粒作用，促进炎症因子的释放[16-17]。大量炎症因子的释放是导致HLH发生的必备条件，但肥大细胞活化与HLH的关系仍有待进一步研究。 有研究指出，慢性活动性EBV所继发的HLH主要与STAT3的持续激活相关。研究发现EBV感染的T细胞和NK细胞内STAT3持续磷酸化，进而导致T细胞和NK持续活化、增殖[18]。该研究未发现STAT基因突变的依据，考虑STAT的持续磷酸化可能与以下因素相关。（1）潜伏膜蛋白-1(latent membrane protein -1,LMP-1)蛋白的产生：EBV感染CTL后可改变细胞表面的抗原决定簇如LMP-1等，TNF与LMP-1上的相应受体相结合，进而引起细胞内蛋白激酶C（ProteinKinase C，PKC）和蛋白激酶A（ProteinKinase A，PKA）活化，这两种物质随后可与核因子-κB (nucler factor-κB, NF-κB)的两个羧基末端激活域（CarboxylTerminal Activating Region，CTAR）1 和2相作用，激活NF-κB途径，引起细胞因子（如IL-12、 IL-2、IL-1、IL-6、IL-10、GM-CSF等）分泌增加[19-20]。同时LMP1可以持续活化NF-κB，不断释放大量细胞因子活化JAK-STAT通路，引起STAT蛋白的丝氨酸磷酸化，最终导致EBV感染的T细胞和NK细胞持续存活[18,21]。此外有研究发现，受体介导蛋白激酶1（receptor-interating protein kinase 1, RIPK1)和RIPK3可以形成坏死体，TNF-α通过与坏死体表面的RIP同型结构域-2（receptor-interating protein homotypic interaction motif-2，RHIM-2)相互作用，导致RIP的活化和磷酸化，最终导致细胞凋亡。而EBV编码的LMP1表面缺少RHIM分子，影响凋亡通路的启动。并且LMP1还可以与RHIM通路发生竞争性抑制，进而抑制EB病毒感染细胞的凋亡，导致EB病毒感染的T细胞和NK细胞持续存活[22-23]。（2）IL-6水平的升高：HLH患者体内活化的巨噬细胞可以产生大量的IL-6，IL-6与表达IL-6受体或者糖蛋白130（glycoprotein130,gp130）的细胞结合后，这些细胞可以通过自分泌的方式激活JAK-STAT通路，使STAT3持续磷酸化[24]。 上述研究提示JAK-STAT通路在HLH的发病中有着重要的作用，也为后期使用JAK受体抑制剂治疗HLH 提供了理论依据。 3.JAK受体抑制剂的应用进展 2011年11月16日美国食品药品监督管理局（Food anddrug administration, FDA）批准了JAK抑制剂上市，目前应用于临床的JAK通路抑制剂包括卢可替尼（ruxolitinib）（JAK1/JAK2抑制剂）和托法替尼（tofacitinib） (JAK1/JAK3抑制剂 )。该药品的体外及动物实验显示一代JAK抑制剂能够特异性的只作用于JAKs ，特异性的抑制多种细胞因子的产生，减轻炎症反应。通过阻断细胞因子（如白细胞介素、干扰素和红细胞生成素）的产生，对许多类型细胞（如T细胞、B细胞、NK细胞和红细胞）产生影响。目前托法替尼主要用于治疗激素无效的类风湿性关节炎，卢可替尼则被用于急性白血病、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、难治性霍奇金淋巴瘤等血液系统疾病[25-26]。近些年发现卢可替尼对治疗继发性HLH也有较好的疗效。 3.1临床前研究 Hermans等[13]在离体淋巴细胞的研究中发现使用JAK拮抗剂可以显著性抑制肥大细胞的脱颗粒作用，减少细胞因子的产生。有研究发现JAK1/2抑制剂卢可替尼可以可逆性的改善HLH动物模型中NK细胞的杀伤功能和脱颗粒功能，改善脏器受损[27-29]。同时有体外实验表明卢可替尼可以在mRNA水平和蛋白水平上显著降低IL-6、TNF-α、IL-27及趋化因子C-C型配体2（chemokine (C-C motif)ligand 2, CCL2)、趋化因子(C-X-C型)配体9 (chemokine (C-X-Cmotif) ligand 9, CXCL9)、CXCL10 [30]。上述实验结果提示，卢可替尼可通过抑制细胞因子的释放发挥其治疗作用。 而首次验证该药物对HLH治疗有效的试验是通过老鼠模型来实现的。Das等[31]用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒来感染穿孔素缺乏(Prf1 -∕- )的小鼠，构建出了继发性HLH的模型；应用JAK抑制剂卢可替尼后，小鼠的临床症状（体重减轻、肝脾肿大）和实验室指标（贫血、血小板减少、高细胞因子以及组织炎症反应）都得到了明显改善；该研究发现卢可替尼主要是通过抑制激活转录基因的表达，降低CD8+ T细胞的聚集和细胞因子的产生，不影响CD8+ T脱颗粒能力和细胞毒性，进而抑制机体的高炎症反应。此外Maschalidi等[32]同样用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒来感染细胞毒作用缺乏（Prf1 -/-和Rab27a -/-）的小鼠，构建了HLH模型，在使用卢可替尼后，Prf1 -∕-小鼠的生存率得到显著提高，Rab27a -/-小鼠的神经系统症状得到明显改善；两种小鼠的血细胞水平都恢复了正常，血清IL-6和TNF-α水平显著下降；在治疗过程中，随着炎症细胞数目的下降，小鼠的肝损情况也得到了明显的改善。上述试验证明，卢可替尼对HLH有着潜在的治疗价值，目前美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准该药开展II期临床试验(NCT02400463)。 3.2临床应用 近年来有研究表明，对于难治性HLH患者，临床上开始尝试使用JAK抑制剂治疗。Sin等[33]发表了国际上第一例应用卢可替尼治疗难治性HLH患者的报道，虽然患者在治疗的第7天死亡，但在应用卢可替尼后，患者体内血清炎症标志物如血清铁蛋白、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原等均得到改善，提示该药可能会成为难治复发性HLH 的潜在治疗方案。此后，Broglie等[34]对一例15岁患有复发难治性HLH的患儿使用卢可替尼联合地塞米松治疗，药物使用24h后，患儿体内炎症因子水平迅速下降，器官功能恢复，并且在后续随访的两周内，患儿未出现复发的迹象。此后国外陆续有使用卢可替尼成功治疗HLH的报道，在使用该药后，患者HLH的症状和实验室指标都得到明显改善[35-36]。国内首例报道来自于陈莉[37]等，该团队成功应用卢可替尼治疗1例成人EBV相关性噬血细胞综合征。在使用卢可替尼联合地塞米松治疗10天后，患者血常规、肝功能和铁蛋白指标均恢复正常，持续2个月均未见复发征象。 在治疗剂量方面，卢可替尼用于治疗骨髓纤维化疾病的推荐剂量为30mg/次，每天2次，后期根据个体情况进行调整[38]。不同于治疗骨髓增生性疾病，卢可替尼主要用于抑制HLH患者体内持续磷酸化的JAK激酶，但JAK-STAT通路是正常造血机制中的重要通路，大剂量使用卢可替尼可以造成骨髓抑制。研究发现HLH与移植物抗宿主病（graft-versus-host disease,GVHD）在发病机制上较为相似，都会伴有JAK-STAT通路异常的持续磷酸化[39-40]。因此目前临床上HLH的治疗一般采取与治疗GVHD相同的剂量：儿童为2.5mg/次，每天2次 [40]。但最佳剂量及治疗时间仍需进一步进行前瞻性研究。 3.3药物不良反应 目前该药未进入III期临床研究阶段，缺乏大样本临床数据的支持。目前研究发现该药分子质量大，无法透过血脑屏障，不能作用于中枢神经系统，对于HLH合并中枢神经系统受累的患者，治疗效果不理想[41]。同时发现该药的副作用除了常见的血细胞减少、肝功能受损外，还可以加重肺动脉高压、引起胸膜腔积液[42]。另有文章报道，骨髓纤维化患者在使用卢可替尼治疗15d后，出现了烦躁不安、呼吸困难等急性呼吸窘迫综合征的症状[43]。另外Arcaini等[44]报道59例患者使用卢可替尼治疗骨髓增殖性肿瘤后，有4例出现了B细胞淋巴瘤，提示该药物可能会继发第二肿瘤。但卢可替尼在不同疾病的治疗机制和剂量不同，不良反应也不尽相同，因此仍需进一步大样本临床试验研究。 4.展望 综上所述，我们不难发现JAK-STAT通路的激活在HLH的发病中有着重要的作用。国内外多项研究表明卢可替尼在HLH的治疗中有着良好的应用前景，但缺乏大样本临床数据,且无长期随访研究报道。但对于难治性HLH，新的靶向药物的上市为HLH的治疗提供了新的思路和可能。 参考文献 向上滑动阅览 [1]Marsh RA. 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