1 诊断标准的演化
目前针对pNENs病理学分级诊断，常用的四大共识包括：世界卫生组织（WHO）病理学分类，欧洲神经内分泌肿瘤协会共识，北美神经内分泌肿瘤协会共识和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及我国2013年版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》。我国最常用共识包括WHO病理学分类和2013年版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》。 2000年版WHO胃肠道肿瘤分类及2004年版内分泌系统胰腺NENs分类将类癌更名为内分泌肿瘤，分为3个等级：（1）分化好的内分泌瘤：若肿瘤小，无侵袭性，Ki-67＜2%则为良性内分泌瘤；若肿瘤直径＞2 cm或Ki-67＞2%或肿瘤具有侵袭性则为行为未定的内分泌瘤。（2）分化好的内分泌癌（发生转移）。（3）分化差的内分泌癌（大细胞或小细胞）［1］。此版分级系统认为存在良性NENs，在肿瘤小且增殖指数低时肿瘤不发生转移。但临床上经常可见到pNENs病人原发灶微小不易发现，而肝转移灶明显的情况，与此相悖。
由于认识到所有等级GEP-NENs均有转移潜能，2010年WHO消化系统肿瘤分类［2］首次将为其定义为恶性肿瘤，并对肿瘤分级做了一定调整，区分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NET）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），依据核分裂像及Ki-67将GEP-NENs分为3级（NET-G1、NET-G2、NEC-G3）：（1）NET-G1定义为核分裂像＜2个/2 mm2，且Ki-67≤2%。（2）NET-G2定义为核分裂像2~20个/2 mm2，Ki-67 为3%～20%。（3）NEC-G3包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌，定义为核分裂像＞20个/2 mm2或Ki-67＞20%。
2013年版《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识》［3］将各共识分级诊断标准进行比较，推荐使用2010版WHO标准进行分级诊断，但提出组织学上分化好的NENs，而Ki-67 指数高（20%~50%）的病例，推荐诊断为高增殖活性NETs，此概念以备注形式提出，主要由于研究发现存在某些Ki-67＞20%但分化良好的肿瘤，预后及治疗后反应与NEC相比均有较大差别，有助于临床对不同的病人进行更好的诊治。
《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年版）》［4］病理分级较前变化不大，但将高增殖活性NETs Ki-67 指数上升至60%，并将之称为NET-G3。
事实上，在2010版WHO标准推行后，一系列研究表明，其与实际临床工作中所见情况仍存在差距。
在2012年，法国80家病理实验室统计了除外小细胞癌的消化道及肺部NENs，发现存在一类在诊断中认为其分化良好，但Ki-67较高，既不能归入NET-G1、G2，与NEC生物学行为亦不符合的肿瘤，需要更进一步研究以归类［5］。2013年一项关于305例诊断为NEC-G3病例的研究表明，Ki-67是独立预后预测因子，依据2010年WHO标准诊断为NEC的病例中，存在预后差距明显的两类肿瘤，并推荐将Ki-67 55%作为cut-off值以区分预后不同的两类肿瘤，此研究明确指出了2010年WHO标准存在可改进之处，但本次研究未与形态学关联，且缺乏更多临床治疗相关信息。2014年Stefano等［6］回顾既往文献提出，是否可将此类肿瘤单独分类，命名为NET-G3，而将NEC定义限定为分化差的小细胞癌或大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，且Ki-67＞55%。
2015年Tang等［7］发现在NEC中罕见混合低级别NET成分，而在NET原发灶或转移灶中却常存在高增殖指数的NET（即Ki-67＞20%或核分裂像＞20个/10HPF但分化较好），他们研究了31例原发于胰腺、小肠、直肠等部位的包含高增殖指数NET的病例，发现此类肿瘤既不同于NET-G1、G2，也不同于NEC，在胰腺中尤其显著。NET-G1、G2，高增殖指数NET和NEC的中位生存期分别为162个月、55个月、16个月；2年存活率分别为97%、88%、24%；5年存活率分别为90%、48%、24%。此外分子遗传学改变也存在差异，ATRX/DAXX/MEN1等基因改变在NET-G1、G2和高增殖指数NET中更常见，而几乎不存在于NEC，P53和RB1基因改变则仅存在于NEC。基于此研究，他们认为2010年WHO标准中的NEC包含了分化好的NET和分化差的NEC，有必要将二者区分开来，前者的影像学表现、生物学标志、基因表达情况都与NET-G1、G2更相似。
与此同时，Massimo等［8］对136例依据2010版WHO标准诊断为NEC-G3的胃肠胰病例展开研究，依据Ki-67和肿瘤分化程度将NEC-G3进一步分为3型：A型定义为分化好的肿瘤且Ki-67为20%～55%；B型为分化差肿瘤且Ki-67为20%～55%；C型为分化差肿瘤且Ki-67>55%。此研究发现分化形态和Ki-67都是此类肿瘤的独立预后预测因子，A、B、C三型的中位生存期分别为43.6个月、24.5个月、5.3个月，预后差异明确，有必要将其单独进行分类，A型的预后好于B型和C型但却差于NET-G2，此差异在随访两年后更加明显。此研究验证了Syorbye等研究中对于Ki-67的认识，同时补充了形态学特点，此外也明确了A、B、C三型对铂类化疗存在不同的反应，A型对铂类化疗反应最差。
我国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家于2013年已经认识到这一肿瘤的存在，提出高增殖活性NETs这一概念，病理学特征和临床表现更契合，但对此类肿瘤如何治疗，是否使用和NEC相似的化疗方案或者和NET相似的治疗方案尚无定论，也给临床医生造成了一定困扰。
基于一系列研究基础，2017年版WHO内分泌器官肿瘤分类［9］pNENs分级标准发生改变，依据核分裂像及Ki-67分为4级：NET-G1、NET-G2、NET-G3、NEC（见表1）。然而NET-G3的Ki-67及核分裂像是否存在上限，以及对于该类肿瘤如何标准化治疗，亦尚无明确结论。
2018年版国际癌症研究机构（IARC）/WHO共识［10］认为NEN在全身的诊断标准过于复杂，需要建立一个共同的分级框架，有助于病理科医师临床应用，也更有助于临床医生理解以及管理病人。而此分类框架的建立同样参照了GEP-NENs分级标准。
2019年版WHO消化系统肿瘤分类中胰腺NENs分类延续2017年版内分泌器官肿瘤分类标准。
