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专题笔谈|胰腺神经内分泌肿瘤的影像学诊断

 liuli2002 2019-09-17


【引用本文】李    颖,于江媛,夏艳飞,等. 胰腺神经内分泌肿瘤的影像学诊断[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(9):900-907.

胰腺神经内分泌肿瘤的影像学诊断

李    颖1,于江媛2,夏艳飞1,周玉陶1,蒋力明1

中国实用外科杂志,2019,39(9):900-907

 摘要 

胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)起源于干细胞,具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和(或)多肽激素,且具有显著异质性。随着内镜和影像学等技术的进步和诊断水平的提高,其检出率呈现升高趋势。目前临床上对pNENs的认识尚不充分,易误诊和漏诊,认识神经内分泌肿瘤的影像学特点及选择有效影像学检查手段能尽早明确诊断有利于改善病人的预后。

作者单位:1国家癌症中心  国家肿瘤临床医学研究中心  中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科,北京100021;2北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所核医学科,北京100142

通信作者:蒋力明,E-mail:dr_jiangliming@126.com

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)在过去30年间患病率从1.09/10万上升至5.25/10万[1]。相比其他肿瘤,NENs的增加更为迅速,这可能与诊断技术进步、肿瘤筛查更加频繁及环境因素有关。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,pNENs)约占所有NENs的1/3,在胰腺肿瘤中占1%~2%。随着影像学技术的进步,检出率亦呈现升高趋势。由于临床表现、病理学特征、恶性程度及预后差异较大,目前,临床医师对pNENs的认识尚不充分,易误诊和漏诊。

        针对胰腺神经内分泌肿瘤最常使用的影像学检查方法主要包括常规形态学影像检查和功能性影像检查。常规形态学检查主要有CT、MRI和超声等,已经在临床中广泛开展和应用,可提供肿瘤定位及分期,在pNENs的筛查和诊断中发挥着重要作用。而以生长抑素受体显像为代表的功能性影像检查,除了更准确地定位、定性诊断及评估肿瘤播散转移程度,还可反映肿瘤的生物学行为特征,筛选出适合进行放射性核素治疗的病人,并可指导治疗方案的制定。本文对pNENs常规形态学影像及功能性影像的表现及各种检查方法在pNENs诊断中的应用进行介绍如下。

1    常规影像学检查

1.1    多层螺旋CT    多层螺旋CT(multi detector computed tomography,MDCT )能很好地反映肿瘤的形态、大小、范围、与周围器官的关系、有无区域淋巴结转移以及远处器官转移等情况,结合薄层扫描能较好的反映肿瘤内部的钙化、出血、坏死、囊变及侵犯周围组织及器官等情况,CT增强扫描还能反映肿瘤的强化特点及周围血管的改变。

        MDCT的不足在于其图像质量与扫描参数有关,肿瘤能否得到清晰显示与肿瘤的大小、发生部位以及肿瘤与周围组织是否能形成良好对比关系密切。除此之外,CT对于较小的肿瘤病灶检出率较低,并且会不可避免地带来电离辐射的问题。尽管如此,由于MDCT在临床应用广泛,目前仍是pNENs的首选常规影像检查方法。

        在MDCT平扫上大多数低级别pNENs病灶与周围胰腺组织相比多呈等密度或低密度,在增强扫描动脉期大多数病灶均呈现明显强化,门静脉期病变强化减低。功能性和无功能性pNENs也有不同的影像学表现,一般来说,功能性pNENs较小(直径1~2 cm),边界较清晰,因其毛细血管网丰富,影像学多呈富血供肿瘤表现,肿瘤较大时如胰高血糖素瘤,内部密度可不均匀[2-3]。无功能性pNENs一般发现时病变较大,表现为边界清晰,有包膜,不均匀强化,内部常出现囊变,坏死甚至纤维化[3]。

        低级别pNENs的CT表现多为单发、直径≤2 cm、形态规则、边缘光滑、包膜完整、囊壁及分隔规则、均匀,CT平扫以等密度或稍低密度为主,增强扫描示动脉期强化显著,包膜多可见明显强化,门静脉期有所下降,但仍高于胰腺实质,肿瘤与邻近结构边界清晰,周边组织及血管无明显浸润,远端胰管多无明显扩张、管壁光滑,无淋巴结及周边器官转移(图1)。高级别pNENs肿块直径常>2 cm,>5 cm者亦常见,肿瘤多呈分叶状团块或结节,边界多不清楚,内部密度欠均匀,坏死、钙化常见,囊实性肿瘤内壁及分隔往往不规整、厚薄不一,壁结节多见;胰管及周边胰腺实质常受累及,位于胰头部的肿瘤常引起胰管扩张,肿瘤对周围组织有不同程度的侵犯,肝脏转移及腹膜后肿大淋巴结常见(图2)。

        pNENs较常见的转移部位是肝脏和淋巴结。肝脏转移灶一般表现为富血供病变,与原发灶有相同血供特点。动脉早期明显强化,门静脉期强化程度减低。但少部分病变表现为乏血供病变或类似于血管瘤的渐进性强化。

1.2    MRI检查    MRI与CT检查相比具有更好的软组织对比度、无电离辐射等优点,可作为一种补充检查手段用于临床怀疑有pNENs而CT检查阴性或者可疑阳性的病人,尤其是出现肝转移时,MRI可以将转移的检出率提升到95%,特别是使用肝特异性对比剂可进一步提高对微小肝转移灶的检出率。

        对于pNENs,MR平扫时病灶在TIWI呈低信号,T2WI呈高信号,DWI与周围正常胰腺组织相比具有较高的表观扩散系数(ADC)值,在增强扫描动脉期大多数病灶均呈现明显强化(75%)[4],少数病灶不强化。在静脉期,多数pNENs病变仍呈强化[5]。较大的pNENs中还可出现坏死、囊变及钙化(见图3~4)。

1.3    内镜超声    内镜超声(endoscopic ultrasonography,EUS)是pNENs诊断及获取病理标本的重要检查手段。EUS具有无辐射、实时检查的优点,可以在检查中使高频探头更贴近需要检查的器官,离病变更近,从而获得较好的空间分辨率声像图。高分辨EUS的精确度已可达到0.7 cm[6],并且可取得组织活检。因此,EUS在一些已知或可疑的pNENs的诊断评估中发挥了重要作用。

2    功能性影像学检查

2.1    生长抑素受体显像(SRS)与68Ga标记的生长抑素受体PET-CT    分化好的神经内分泌肿瘤表面分布着生长抑素受体(somatostatin receptors,SSTR),该受体是G蛋白偶联受体,分为SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5五种亚型,其中以SSRT2型的表达最为常见。神经内分泌肿瘤表达生长抑素受体,因此,应用放射性核素标记的生长抑素类似物可进行肿瘤显像(图5)。

        SRS应用放射性核素标记的生长抑素类似物作为显像剂,与肿瘤细胞表面SSTR特异结合而使肿瘤显像,反映靶病灶SSTR各亚型表达和分布情况。68Ga标记的多肽(DOTATOC、DOTATATE和DOTANOC等)因其能特异度结合SSR,特别是与SSR2的亲和力最高,因此,68Ga标记的生长抑素受体正电子发射计算机断层扫描(68Ga-SSA-PET-CT)具有比生长抑素受体显像更高的分辨率(图6、图7),68Ga-SSA-PET-CT可精确提供病灶解剖信息,又能反映SSTR表达水平,其对NENs敏感度及特异度可分别达93%及95%[7]。所以,68Ga-SSA-PET-CT在pNENs原发病灶的寻找、定位和淋巴结及远处转移的探测方面具有优势,可实现pNENs精准诊断[8],在指导制定pNENs个体化治疗方案方面起重要作用。

        分化较好的pNENs通常高表达SSR,分化较差的pNENs通常低表达SSR或不表达SSR,所以对于分化差的神经内分泌癌病人68Ga标记的多肽PET-CT常会出现假阴性的结果;SSTR2表达水平低,或肿瘤过小也会导致显像的结果为阴性。此外,某些炎症由于淋巴细胞被激活,病灶也可能表达生长抑素受体,出现假阳性结果,这时就需要结合临床情况综合考虑。

2.2    18F-FDG PET-CT显像    18氟标记氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)是临床最常用的正电子核素标记药物,反映肿瘤的葡萄糖代谢状况。恶性程度高的肿瘤糖代谢活跃,对18F-FDG摄取较多,而生长缓慢的肿瘤通常18F-FDG 摄取比较少,pNENs G1和pNENs G2生长速度较慢、葡萄糖代谢率相对较低,所以18F-FDG PET-CT对pNENs G1和pNENs G2诊断价值有限。肿瘤组织对18F-FDG的高摄取常提示不良的预后,因此,18F-FDG PET-CT对于神经内分泌癌有较好的诊断价值,且有助于判断病人预后[9]。

2.3    18F-DOPA-PET-CT    神经内分泌细胞具有胺前体摄取和脱羧作用,18F-DOPA是多巴胺的前体物质,放射性标记的18F-DOPA可进入pNENs细胞内而使其显像。18F-DOPA-PET-CT对于高级别的神经内分泌肿瘤敏感度较低,但对于低级别pNENs,18F-DOPA-PET-CT与CT及SRS相比,无论是在淋巴结转移、骨转移及肝转移等的检出上均具有明显的优势[10]。但是18F-DOPA-PET-CT对于小病灶的检出率低于68Ga-SSA-PET-CT,在肿瘤长期随访中不推荐使用18F-DOPA-PET-CT[11]。

2.4    其他功能性影像学检查方法    (1)间位碘代卞胍(MIBG)显像:MIBG是去甲肾上腺素的结构类似物,可被交感神经系统和副交感神经系统分泌儿茶酚胺的嗜铬细胞特异性摄取和储存。目前由放射性核素标记的MIBG显像常用的放射性核素有123I及131I,主要用于嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经母细胞瘤的诊断及治疗,但123I/131I-MIBG显像对其他类型的神经内分泌肿瘤的诊断敏感度较低,约为52%[12]。(2)胰高血糖素样肽受体显像:胰高血糖素样肽1受体(glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R)富集于胰岛β细胞,甚至高于SSTR,是分化较好的胰岛素瘤较为理想的分子靶点。由于其配体胰高血糖素样肽1 ( glucagon-like peptide-1,GLP-1)容易被降解,半衰期短,目前临床上常使用放射性核素标记其天然类似物exendin-3和exendin-4作为分子探针进行显像。GLP-1R显像对分化好的胰岛素瘤有较好的诊断价值,对于分化差的胰岛素瘤,由于其常缺乏GLP-1R表达,诊断敏感度较低[13]。GLP-1R显像目前尚较少应用于其他类型NENs。

3    鉴别诊断
 pNENs首先需要与胰腺癌、胰腺导管内乳头状黏液瘤、胰腺实性假乳头状瘤、胰腺囊肿、胰腺囊腺瘤和囊腺癌等胰腺常见病变进行鉴别,由于胰腺神经内分泌肿瘤特别是低级别的pNENs具有动脉期强化的影像特点,故pNENs还需要与胰腺高血供肿瘤(胰腺富血供的转移瘤、胰腺内副脾、胰腺腺泡细胞癌)相鉴别。

3.1    胰腺癌    胰腺癌病人肿瘤部位以胰头多见,多呈等、低混杂密度,边界不清,肿瘤实质部分强化程度一般低于胰腺实质,且FDG摄取异常增高。

3.2    胰腺导管内乳头状黏液瘤    好发于老年男性,病变呈分叶状,通常由单个或多个囊性低密度占位性病变组成,可见明显分隔,可伴有主胰管或分支胰管扩张,有厚的分隔及壁结节为其特征性表现,MRCP可清晰地显示病变与胰管相通;囊性胰腺神经内分泌肿瘤多呈单一大囊,病灶内无分隔、边缘光滑,且囊壁明显强化。

3.3    胰腺实性假乳头状瘤    胰腺实性假乳头状瘤主要表现为囊实性肿块,包膜完整、可见钙化,增强扫描动脉期多为轻中度强化、门静脉期或延迟期强化程度较明显,但始终低于胰腺实质;部分病灶囊实性相间分布,增强后呈特征性的“浮云征”强化(图8),可作鉴别诊断。

3.4    胰腺囊肿    多呈类圆形,囊壁较薄、光滑,假性囊肿易伴外伤史或慢性胰腺炎史,真性囊肿多伴肝、肾囊肿,与囊性pNENs比较容易鉴别。

3.5    胰腺囊腺瘤和囊腺癌    好发于老年女性,胰腺囊腺瘤和囊腺癌以囊性成分为主,囊壁常厚薄不均,可见壁结节,多呈分房状改变,囊腺癌与囊实性胰腺神经内分泌肿瘤平扫时比较难鉴别,但囊腺癌增强扫描的强化程度低于pNENs,且FDG摄取异常增高(图9)。

3.6    胰腺富血供的转移瘤(如肺癌、肾癌、甲状腺癌)    胰腺转移瘤相对比较罕见,不同原发肿瘤其胰腺转移灶的影像表现不同,其中肾癌、肺癌、甲状腺癌的胰腺转移常表现为富血供,均匀强化或边缘强化[14]。与少血供、强化程度低的胰腺神经内分泌癌相对容易鉴别,但与胰腺神经内分泌瘤较难鉴别,肾癌、肺癌、甲状腺癌的胰腺转移和胰腺神经内分泌肿瘤都可以单发或多发,可均为富血供,当肿瘤长大到一定程度时,中心易发生坏死或囊变。如果病人有原发肿瘤史,首先考虑转移。中国医学科学院肿瘤医院2006年总结21例胰腺转移瘤病例中,18例(85.7%)在发现胰腺转移瘤时已经有一个或多个其他部位的转移,仅3例(14.3%)在发现胰腺转移瘤时没有合并其他部位转移[15]。另外,由于胰腺转移癌多是由原发癌经过淋巴道或血行转移,很少侵犯胰腺包膜外,因肿瘤细胞不是起源于导管上皮细胞,胰腺转移瘤很少会引起胰管扩张[16]。

3.7    胰腺内副脾    胰腺内副脾多表现为胰尾部单发类圆形结节或肿物,直径多<2.5 cm,边界清晰,平扫与脾脏密度相近,增强扫描各期强化程度亦与脾脏相近[17]:动脉期多为不均匀强化,门静脉期为均匀强化;多数情况下各期增强扫描CT值均高于胰腺[18],但在少数情况下,病变动脉期强化程度较胰腺低(图10)。由于脾组织表达生长抑素受体(SSTR),故68Ga-DOTATOC-PET-CT 用于鉴别IPAS和PNEN可导致假阳性结果[19]。此时99mTc-HDRBC显像(99mTc-热变性红细胞显像)对胰腺内副脾具有特异性诊断价值[20-21],由于脾自循环系统可以选择性清除衰老、变性的红细胞,因此,脾组织对其摄取率可达90%以上,从而选择性的对脾组织进行显像。

3.8    胰腺腺泡细胞癌    胰腺腺泡细胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma,PACC)好发于中老年男性,发病率低,约占所有胰腺肿瘤的1%[22]。病变多表现为体积较大的卵圆形肿物[22],边界多清晰,部分可见包膜,内部坏死常见,偶见出血及钙化,很少引起胆管及胰管扩张[22],肝脏和淋巴转移是最常见的转移途径。CT平扫多为等或低密度;增强扫描多呈渐进性强化:动脉期实性成分呈轻度不均匀强化,静脉期进一步强化(图11),但强化程度始终低于同期正常胰腺实质[22]。实验室检查甲胎蛋白(AFP)升高是其区别于其他胰腺肿瘤的特征性表现[23-24]。

        在鉴别诊断方面,pNENs还须与其他富血供的胰腺肿瘤进行鉴别,包括神经源性肿瘤(神经鞘瘤、副神经节瘤)和血管异常(动脉瘤、假动脉瘤、动静脉瘘)。

4    结语
对于pNENs的诊断,常规形态学影像和功能性影像在肿瘤的诊断和治疗中都发挥着重要的作用,特别是生长抑素受体标记的PET-CT,不仅对肿瘤的诊断显示出了较高的敏感度及特异度,对病人的治疗方式的选择、预后的判断及治疗的监测都具有重要的意义。近年来,如GLP-1R等多种新型分子示踪剂的涌现,使得功能性影像必然会在pNENs的诊断中发挥越来越重要的作用。然而在我国,功能性影像学检查尚未普及,而常规影像学检查中,MDCT作为pNENs的常规首选检查手段,动脉期呈明显强化,门静脉期持续强化或强化程度减低这一典型的影像学特点提示该诊断,同时MRI在pNENs肝转移的诊断中具有较明显的优势。因此,尽管功能性影像学检查显示出一定优势,但常规影像学检查如CT、MR依然会在相当长的时间内发挥重要作用。合理应用常规影像学检查和功能性影像学检查才能更好地为临床和病人服务。
(参考文献略)
(2019-08-09收稿)

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