不同阶段类风湿关节炎患者临床治疗方案的选择

类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫性疾病，可发生于任何年龄【1-2】。目前，RA的发病机制尚不明确，其基本病理表现为关节内滑膜炎症、血管翳形成等，随着病程进展会逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失【3-4】。RA的危害不仅局限在骨关节方面，它还可能并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等疾病，严重危害患者的身体健康。

流行病学调查显示，RA的全球发病率0.5%~1%【1】，中国大陆地区发病率为0.42%，总患病人群约500万，男女患病比率约为1∶4【5】。我国RA患者在病程1~5年、5~10 年、10~15 年及≥15 年的致残率分别18.6%、43.5%、48.1%、61.3%，病程越长，患者残疾以及功能受限的发生率越高【5】。

因此，尽早采取科学 、规范的治疗方案对提高患者生活质量、社会活动参与度，减轻社会和家庭经济负担至关重要。

根据患者疾病的不同阶段采取不同的治疗方案是最基本、也是最重要的治疗原则之一。在临床上，RA的治疗方法有很多，但是各个疾病阶段该采取哪种治疗，一直困扰着医务人员和RA患者。

类风湿关节炎病程分期

 早期：

①关节肿胀疼痛，其周围组织轻度水肿，活动受限；

②晨僵不超过1小时；

③病程3~6月或一年以内；

④血沉＜40mm/h；

⑤RF阴性或阳性；

⑥血清粘蛋白，α1、α2及γ球蛋白正常；

⑦X线关节肿胀、间隙增宽及周围软组织肿胀，骨质疏松；

⑧经治疗后关节炎症可迅速消退【6】。

 中期：

①关节肿胀疼痛，反复发作；

②晨僵在1~6小时；

③病程1~3年；

④血沉＞40mm/h，抗风湿治疗后可下降；

⑤血清黏蛋白，α1、α2及γ球蛋白升高，免疫球蛋白升高；

⑥RF阳性，治疗后可转阴；

⑦X线示局部骨质破坏，骨质疏松；⑧抗风湿治疗后疼痛、僵硬缓解，停药后加重【6】。

 晚期：

①多关节肿痛相继发作，无缓解期，关节脱位、强直、变形，关节周围肌肉萎缩；

②晨僵在6小时以上或全天；

③病程持续3年以上；

④血沉正常或增快；

⑤血清α1、α2β和γ球蛋白以及免疫球蛋白持续升高，细胞免疫功能低下；

⑥RF持续阳性；

⑦X线示广泛骨质疏松，持续性骨质破裂或蚕食样破坏，关节间隙显著狭窄或消失，关节变形，强直增生【6】。

不同分期治疗方案的选择

早期治疗方法

 1.一般治疗 

①在疾病早期就开始进行RA的健康教育，让患者充分认识到疾病的特点、转归，以便树立起战胜疾病的信心【7-8】。

②饮食。合理的饮食能帮助RA患者控制病情，患者在饮食上应注意补充高蛋白、高维生素的食物【9-10】。

③关节功能锻炼。锻炼关节肌肉可增强肌肉的稳定性，有利于提高关节活动度。

④控制体重、戒烟。因为肥胖和吸烟不仅增加RA的发病率【11-12】，也会加重RA病情。

⑤休息和运动。休息对于RA患者很重要，一方面是因为休息能增强人体的免疫力，另一方面休息能够减少不必要的关节负累和摩擦。但是在急性期、发热及内脏受累者，应卧床休息。

RA患者在条件允许的情况下，每周坚持1~2次有氧运动，不仅有助于改善患者的关节功能和提高生活质量，还有助于缓解疲劳【13-16】。

 2.药物治疗 

①非甾体类抗炎药（NSAIDs）

包括传统NSAIDs 和选择性COX-2 抑制剂（如昔布类）。这类药物主要通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，减少前列腺素合成，具有抗炎、止痛、减轻关节肿胀的作用。相对于前者，选择性COX-2 抑制剂能明显减少严重胃肠道不良反应[17]。NSAIDs 使用中应注意药物种类、剂量和剂型的个体化；避免两种或两种以上NSAIDs 同时服用；注意血常规和肝肾功能监测；使用前应进行胃肠道和心血管风险评估，特别是老年患者。应强调NSAIDs 虽能减轻RA 症状，但不能改变病程和预防关节破坏，需与其他药物联合应用。

②慢作用抗风湿药DMARDs

根据《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》的推荐，RA患者一旦确诊，应尽早开始传统合成DMARDs治疗，所以疾病早期就需要应用抗风湿药物。这类药物较NSAIDs 发挥作用慢，大约需1~6 个月。不具有明显的镇痛和抗炎作用，但可延缓或控制病情进展，常用药物有甲氨蝶呤、艾拉莫德、来氟米特、柳氮磺砒啶、羟氯喹等【5】。大多数DMARD药物已在临床使用数十年，疗效和副作用都已比较明确，而艾拉莫德是我国自主研发的新型DMARD，从机制到临床都具有自身特色。对于新诊断的早期RA患者，艾拉莫德单药疗效非劣于MTX，但安全性更好。

③生物制剂

生物制剂为一种新型的RA治疗药物，具有良好的抗炎和阻止疾病进展的作用。生物制剂主要包括肿瘤坏死因子（tumour necrosisfactor，TNF）抑制剂， IL-6 受体拮抗剂，CTLA-4融合蛋白等。

TNF-α 抑制剂主要包括依那西（etanercept，25 mg/ 支，辉瑞，美国）、英利昔单抗（infliximab，100 mg/ 支，西安杨森，美国）及阿达木单抗（adalimumab，40 ml/ 支，雅培，美国）等。

IL-6 受体拮抗剂主要是指托珠单抗（雅美罗），是一种单克隆抗体，托珠单抗与IL-6受体进行特异性结合，阻断IL-6信号转导，改善CRP、ESR，减少Ｂ细胞活化，发挥控制RA活动度的效果【18】。

细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)融合蛋白：在T细胞活化的起始阶段中，CD28与CD80/86的结合是重要的辅助共刺激信号，活化后的T细胞可表达CTLA-4竞争性结合CD80/86，促使活化的T细胞失活，恢复免疫平衡。CTLA-4融合蛋白，阿巴西普，由CTLA-4细胞外结构域和修饰后的人IgG1 Fc区组成，可结合CD80/86，阻断T细胞活化的共刺激信号，抑制T细胞活化或者促进活化的T细胞失活，继而减少炎症因子产生及B细胞活化，从而抑制自身免疫，发挥治疗效果【19】。阿巴西普即将在中国获批上市用于RA的治疗。

与传统抗风湿药相比，生物制剂治疗RA 的主要特点是起效快、患者总体耐受性好，延缓或抑制骨破坏的效能明显。早期应用可使更多RA 患者的临床症状、躯体功能障碍得到缓解，阻止影像学进展【20-21】。但生物制剂也存在价格高、副作用大等相关问题，需要权衡利弊进行选择。

④小分子靶向药（JAK抑制剂）

JAK是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型。JAK抑制剂可通过选择性地抑制JAK与信号传导及转录激活因子(Janus—activated kinase and signaltransducersand activators of transcription，JAK-STAT)信号通路，使引起患者免疫紊乱的细胞因子的级联放大作用被阻滞，进而改善RA患者关节受损症状【22】。目前，已有部分JAK抑制剂在中国上市，其疗效及安全性还有待临床检验。

⑤糖皮质激素

糖皮质激素不能阻止RA 进展，且副作用较大。一般不主张长期口服或静脉应用。对重症RA 伴有心肺或神经系统受累的患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而定。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但1 年内注射次数不宜过多，避免产生类固醇晶体性关节炎。

 3.手术治疗 

手术治疗并不是晚期患者的专利，对于关节疼痛、没有明显的结构破坏、药物治疗6个月以上无效的早期患者，可以采取滑膜切除术缓解疼痛、肿胀，延缓软骨破坏。

中期治疗方法

 1.药物治疗 

处于RA中期的患者病情反复发作，关节肿胀疼痛，局部骨质破坏，单一传统合成DMARDs治疗效果不佳，因此多采用多种药物联合治疗【5】

传统DMARDs药物联合使用

甲氨蝶呤是《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐的首选抗风湿药，在联合治疗策略中，无禁忌时都应该选择MTX为锚定药，另外增加其它的DMARDs药物。

艾拉莫德是2011年获得中国食品药品监督管理总局批准的新型抗风湿药，有研究显示，艾拉莫德与甲氨蝶呤联用能改善RA的临床症状【23-24】。这是因为艾拉莫德可以调节免疫细胞平衡、抑制炎症因子分泌，同时可以抑制B细胞的成熟、减少自身抗体及免疫球蛋白的产生，且可通过抑制RANKL、MMP发挥骨及软骨保护作用。在安全性方面，有研究显示，艾拉莫德的安全性相对较高，毒副作用小【25】。对于有数年病程、疾病活动、需要联合治疗的RA患者，艾拉莫德联合MTX、其它DMARDs，或生物制剂都是良好的选择，艾拉莫德的安全性优势是不同联合方案的基础。基于艾拉莫德在研究和实际临床中表现出的有效性及安全性，2015年APLAR指南提出可以使用艾拉莫德治疗活动期RA患者【26】。

①一种传统合成DMARDs联合一种生物制剂DMARDs

当传统合成DMARDs联合未达标时，可考虑联合生物制剂类或小分子靶向药物进行治疗。【27】。TNFα抑制剂、托珠单抗目前在使用的选择上，并无优先顺序，未来还有CTLA-4融合蛋白（阿巴西普）可以选择。所有生物制剂都处于同等的地位，需要综合患者病情、病史，结合药物作用特点及副作用进行选择。　

②一种传统合成DMARDs联合一种靶向合成DMARDs

靶向合成DMARDs是一类具有新作用机制的抗风湿药，目前仅指JAK（Janus kinase）抑制剂。对传统合成DMARDs反应不足的RA患者，可以使用传统合成DMARDs联合JAK抑制剂进行治疗【28-31】。

传统合成DMARDs 联合糖皮质激素

中/高疾病活动度的RA 患者采用传统合成DMARDs 联合小剂量的糖皮质激素治疗以快速控制症状，协助传统合成DMARDs发挥作用【32-34】。糖皮质激素的副作用较大，不适宜长期大剂量使用，并且在小剂量使用糖皮质激素时也应密切监测副作用。

 2.手术治疗 

RA中期可行软组织松解和肌腱、韧带重建，采取肌腱重建术，但是肌腱重建术应与滑膜切除术联合应用，且滑膜切除术越早、越彻底，肌腱重建手术的必要性就越小。

晚期治疗方法

RA晚期患者较为痛苦，其表现为多关节肿痛相继发作，且无缓解期，生活质量严重下降，此时期的治疗主要为多种药物联合治疗和手术治疗。

 1.药物治疗 

根据《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》类风湿关节炎的诊疗流程，如果传统合成DMARDs 联合糖皮质激素也不能完成达标治疗的话，可以采取2种或3种传统合成DMARDs，如果还未达标，再采用1种传统合成DMARDs 1种生物制剂DMARDs或1种传统合成DMARDs 靶向合成DMARDs。

 2.手术治疗 

晚期手术治疗主要采取关节置换术及关节融合术等。

①关节置换术：全关节置换技术的进展，使RA 的手术指征明显扩大。对关节软骨和软骨下骨中到重度破坏的关节，全关节置换术可使关节疼痛消失、畸形矫正和功能改善。最适用于多关节受累的终末期关节炎病变患者，特别是同侧髋或踝及对侧膝、髋或踝关节均受累者，但其他关节病变不能影响患膝术后的功能康复锻炼。

②关节融合术：关节融合术的适应证逐渐减少，一般作为关节置换术失败的挽救措施。对小关节病变、非中心关节或活动要求低的关节，在要求关节稳定或关节成形效果不好时应用。

除外以上两种手术，晚期患者还会采取关节切除或截骨术等手术方式。

总结与补充

除了以上归纳的治疗方法，类风湿性关节炎还有中医药疗法，比如雷公藤制剂、白芍总苷、青藤碱等植物制剂等，这些也为RA治疗带来新的可能。

需要提醒的是，以上总结的类风湿关节炎患者不同阶段治疗方案指的是主要治疗方案，每个阶段的治疗肯定也有交叉之处，比如说RA早期的一般治疗其实是贯穿整个治疗过程的，又比如在治疗RA中期患者时，当几种联合用药治疗无效时，医生也会采取RA后期的联合用药方案，这些并不是一成不变的。

总之，类风湿关节炎的治疗是复杂多变的，具体治疗措施要根据每个患者的具体年龄、身体素质、基础疾病、病情以及其进展等方面综合考量。坚持综合治疗，特别是DMARD药物的持续使用，是避免关节破坏、关节畸形的关键。

参考文献：

[1] Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis[J]. Lancet,2016, 388

(10055):2023-2038.DOI:10.1016/S0140-6736(16)30173-8.

[2] McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Lancet, 2017, 389(10086):2328-2337. DOI:

10.1016/S01406736(17)31472-1.

[3] Mcinnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med, 2011, 365(23):2205-2219. DOI: 10.1056/NEJMra1004965.

[4] Burmester GR, Pope JE. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis[J]. Lancet, 2017, 389(10086):2338-2348.DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31491-5.

[5] 中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志，2018,4（54）:242-251.

[6] 周兰,沈晓凡.类风湿性关节炎临床分期辩证论治初探【J】.蚌埠医学院学报，1992,17（1）：62-63.

[7]Riemsma RP, Kirwan JR, Taal E, et al. Patient education for adults with rheumatoid arthritis[J]. Cochrane Database Syst Rev,2003, (2):CD003688. DOI: 10.1002/14651858.CD003688.

[8] 张颖, 梁东风, 黄烽. 重视风湿病患者的心身医学研究[J]. 中华内科杂志, 2017, 56(3):163-166. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.03.002.

[9] Proudman SM, James MJ, Spargo LD, et al. Fish oil in recent onset rheumatoid arthritis: a randomised, double-blind controlled trial within algorithm-based drug use[J]. Ann Rheum Dis, 2015, 74(1):89-95. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204145.

[10] He J, Wang Y, Feng M, et al. Dietary intake and risk of rheumatoid arthritis-a cross section multicenter study[J].Clin Rheumatol,2016,35(12):2901-2908.DOI:10.1007/s10067-016-3383-x.

[11]Xu B, Lin J. Characteristics and risk factors of rheumatoid arthritis in the United States: an NHANES analysis[J]. PeerJ,2017, 5:e4035. DOI:10.7717/peerj.4035.

[12] Sugiyama D, Nishimura K, Tamaki K, et al. Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies[J]. Ann Rheum Dis,2010, 69(1):70-81. DOI: 10.1136/ard.2008.096487.

[13] do Carmo CM, Almeida da Rocha B, Tanaka C. Effects of individual and group exercise programs on pain, balance,mobilityand perceived benefits in rheumatoid arthritis withpain and footdeformities[J]. J Phys Ther Sci, 2017, 29(11):1893-1898. DOI: 10.1589/jpts.29.1893.

[14] Hurkmans E, Van der Giesen FJ, Vliet Vlieland TP, et al.Dynamic exercise programs (aerobic capacity and/or musclestrength training) in patients with rheumatoid arthritis[J].Cochrane Database Syst Rev, 2009, 7(4):CD006853. DOI:

10.1002/14651858.CD006853.pub2.

[15] Han A, Robinson V, Judd M, et al. Tai chi for treating rheumatoid arthritis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2004, (3):CD004849. DOI: 10.1002/14651858.CD004849.

[16] Cramp F, Hewlett S, Almeida C, et al. Non-pharmacological interventions for fatigue in rheumatoid arthritis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2013, 23(8):997-1005. DOI: 10.1002/14651858.CD008322.pub2.

[17] Saudan M, Saudan P, Perneger T, et al. Celecoxib versusibuprofen in the prevention of heterotopic ossification followingtotal hip replacement: a prospective randomised trial[J]. J BoneJoint Surg Br, 2007, 89（2）：155-159.

[18]苏哲，张宁.托珠单抗治疗中重度类风湿关节炎的临床研究[J]. 实用药物与临床，2019，22（5）:526-529.

[19] 田新平， 曾小峰. 共刺激分子CTLA4的研究进展及在风湿病治疗中的应用[J]. 基础医学与临床，2006,26（9）：942-946.

[20] van der Heijde D, Klareskog L, RodriguezValverde V, etal. Comparison of etanercept and methotrexate, alone andcombined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-yearclinical and radiograhpic results from the TEMPO study, adouble-blind, randomized trial[J]. Arthritis Rheum, 2006,54（4）：1063-1074.

[21] van der Heijde D, Klareskog L, LandewP R, et al. Diseaseremission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2007, 56（12）：3928-3939.

[22]张溢凡.JAK抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展[J].精细化工中间体，2018,48（3）:10-14.

[23] Li J, Mao H, Liang Y, et al. Efficacy and safety of iguratimod for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Clin Dev Immunol,2013, 2013(7):310628. DOI: 10.1155/2013/310628.

[24] Hara M, Ishiguro N, Katayama K, et al. Safety and efficacy of combination therapy of iguratimod with methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to methotrexate: an open-label extension of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Mod Rheumatol, 2014, 24(3):410-418. DOI: 10.3109/14397595.2013.843756.

[25]张家永 郭进 沈洁等. MTX联合艾拉莫德治疗难治性类风湿关节炎的临床观察【J】. Guide of China Medicine，2014,1（12）：98-99.

[26] Lau CS, Chia F, Harrison A, et al. APLAR rheumatoid arthritis treatment recommendations[J]. Int J Rheum Dis,2015, 18(7):685-713. DOI: 10.1111/1756-185X.12754.

[27] Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update[J]. Ann Rheum Dis, 2017, 76(6):960-977.DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210715.

[28] Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind,

head-to-head, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2017,390(10093):457-468. DOI:10.1016/S0140-6736(17)31618-5.

[29] Bergrath E, Gerber RA, Gruben D, et al. Tofacitinib versus Biologic Treatments in moderate-to-severe rheumatoid arthritis patients who have had an inadequate response to nonbiologic DMARDs: systematic literature review and network meta-analysis[J]. Int J Rheumatol, 2017, 2017:8417249. DOI:10.1155/2017/8417249.

[30]Vieira MC, Zwillich SH, Jansen JP, et al. Tofacitinib versus biologic treatments in patients with active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: results from a network meta-analysis[J]. Clin Ther,2016, 38(12):2628-2641. DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.11.004.

[31] Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med,2012, 367(6):495-507. DOI: 10.1056/NEJMoa1109071.

[32]Kirwan JR, Bijlsma JW, Boers M, et al. Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 1(1):

CD006356. DOI: 10.1002/14651858.CD006356.

[33] Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(6):1010-1014. DOI: 10.1136/ ard.2009.127332.

[34] 刘升云, 杨璐, 张磊, 等. 甲氨蝶呤联合小剂量泼尼松治疗类风湿关节炎的短期疗效与安全性[J]. 中华内科杂志,2013, 52(12):1018-1022. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.12.006.