甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究

南京中医药大学博士学位论文 甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 姓名：郭悟振 申请学位级别：博士 专业：中医临床基础 指导教师：马健 20080501 ２００５级博士研究生毕业Ｉ仑支 甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 本研究临床观察了甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤对抑郁症的治疗作用，通过评定汉米尔顿抑郁量表（ＨＡＭＤ）及中医证候评分量表并记录不良反应，探讨 其临床疗效及安全性。 对符合中国精神障碍分类与诊断标准（ＣＣＭＤ．３）的４７例抑郁症患者，分 为治疗组（甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤）与对照组（氟西汀ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ），进 行８周研究，结果显示治疗组在治疗第２周时与治疗前相比较，在ＨＡＭＤ量表 上即有显着差异（Ｐ＞０．０１），表明治疗组在治疗２周后即有显着效果，并在治疗 后第２、４、６、８周与对照组相比较则无显着差异（Ｐ＞０．０５），提示甘麦大枣汤 合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的效果与氟西汀相当。 两组于治疗前及治疗后２周、４周、６周、８周各临床症状比较亦无显着差 异，但是治疗组首先改善的症状为烦躁不安、胸胁满闷及脘腹胀满，而对照组首 先改善的症状为神情抑郁、默默不言、脘腹胀满及肢体酸痛，两组有所差别。在 治疗６周时，治疗组对于食欲减少一症的改善明显优于对照组（Ｐ＜０．０５），在治 疗８周时，治疗组对于食欲减少及胸胁满闷二症的改善明显优于对照组，此表明 甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤在治疗一段时间（６周）后，其优势慢慢显示出 在不良反应比较上，治疗组有４例次不良反应，其中恶心２例，腹泻２例：对照组有２５例次出现不良反应，其中口干５例，失眠、恶心各４例，焦虑、乏 力各３例，头晕、头痛、便秘各２例，虽皆为轻度，但提示治疗组的不良反应发 生率明显低于对照组。 以上研究结果表明：甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症，其疗效 确切且较为安全的中药制剂。 关键词：抑郁症：甘麦大枣汤：柴胡加龙骨牡蛎汤 ２００５级博士研究生毕业论文甘点大枣汤合柴胡）Ｊｌｊ龙对ｌＬ蛎汤治疗抑郁琏的坝究 

原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究 工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者（需亲笔）签名：名象腋卅富年易月？日学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留 并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在 年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密口。 （请在以上方框内打“”） 学位论文作者（需亲笔）：签名：钰甲宅胞蜂６月罗日导师（需亲笔）签名： ＞峭粤年６月３Ｅｔ ２００５圾博上研究生毕业论文 甘盘大枣汤合柴胡加龙胬札蛎汤治疗抑郁疵的研究 抑郁症是一种常见的精神障碍，曾被比喻为“心理疾病中的感冒”，以持久心境低落为主要特征的综合征。主要表现为情绪低落、兴趣丧失、愉快感缺乏、 思维迟缓和意志行为减少等，严重可伴有自杀行为或抑郁性木僵状态。其它症状 包括认知功能、语言、行为、睡眠等异常方面的表现。所有这些变化的结果均导 致患者人际关系、社会和职业功能的损害。近年来，随着社会竞争日趋激烈，各 种应激性生活事件不断增加，心理压力增大，使抑郁症的患病率呈上升趋势，在 ２０世纪后期，本病已成为严重危害人类健康的疾病之一。 ２００３年美国进行的流行病学调查结果表明，抑郁症的终生患病率为１６％Ｉ。 另有研究表明抑郁症的终生患病率为５．２％～１６．２％，女性高达２５％，全世界平均 每年约有１１．４％的成年人患抑郁性障碍。世界卫生组织对中国大陆地区的抑郁症 患病率推测为７％”－－－８％。根据世界卫生组织（ＷＨＯ）的统计，当今全球综合医 院就诊者中抑郁症的患病率为１０．４％。２００３年欧洲精神障碍流行病学研究报告， 对２１１８５例成人进行为期６个月的调查，获得下列结果：１／７的人在其一生中将 患～种心境障碍或焦虑障碍，但大部分患者并未寻求医学帮助，仅有３７％的心境 障碍和２６％的焦虑障碍患者在前１２个月内曾接受卫生服务，而在就医的患者中， 不充分和不适当的治疗很常见，只有一半的严重抑郁症患者使用了抗抑郁药物， ２０％的患者单用抗焦虑药。ＷＨＯ预测，未来５０年内，抑郁症将成为最严重的公 共的健康问题之～１２】１３】。抑郁症正在引起着越来越多医学人士的重视。抑郁症治 疗的疗程长，显效慢，已成为困扰医疗卫生事业的难题之一。 抑郁症的病因虽不甚清楚，但目前西医普遍认为大脑内神经递质，生物胺类 物质在神经突触问的浓度相对或绝对不足，导致整体精神活动和心理功能的全面 性阻滞低下状态。中枢单胺类神经递质、多巴胺、胆碱能的变化和相应受体功能 的改变及神经内分泌功能失调可能对本病的发生发展起重要作用。同时，本病还 受遗传因素、社会、心理以及文化等多因素影响，是多因素综合作用的结果。 西医药物治疗本病目前最广泛使用的是选择性５一羟色胺（５－ＨＴ）再摄取抑 ２００５级博士研究生毕业论文ｔ｝生大冬汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 制剂（ＳＳ砌），及作用于多种神经递质的药物，如５－ＨＴ／去甲肾上腺素（ＮＥ）再 摄取抑制剂（ＳＮＲＩ），对于难治抑郁症，～般须加锂盐，非典型抗精神病药物等。 但各种抗抑郁的药仍不够理想，大多数起效时间较慢，症状缓解不彻底【４】，且在 各种治疗抑郁症的西药中仍存有一些不良反应。 中医学没有抑郁症的对应病名，但对本病的描述散见于郁证、百合病、脏躁、 癫证等疾病中。早在《灵枢 口问》篇中就指出：“悲哀愁忧则心动，心动则五 脏六腑皆摇。”已表明情绪波动失其常度，则能动摇影响五脏的功能，其情志内 郁致病的思想对后世影响深远。在《金匮要略 人脏躁，喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸，甘麦大枣汤主之。一从脏躁症主要表现而言，此症常发生在妇女身上，为抑郁寡欢，喜悲伤欲哭，无法自制，与 西医的抑郁症颇有相似之处，这也是中医最早对类似抑郁症的病情描述。 柴胡加龙骨牡蛎汤原方出自《伤寒论》１０７条：“伤寒八九日，下之，胸满 烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”该 方是由小柴胡汤加减而来，本方通过开郁泻热、镇静安神，使气血流通，脑神安 宁，因而善治神经精神疾病【５】。故本研究以甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤为主 治疗本病，临床观察二方相合治疗抑郁症的临床效果。 目前中医药对本病的临床治疗仍以汤剂为主。但本病缠绵难愈，服药时间较 长，中药汤剂口感不佳且煎煮过程耗时费力，不适合现代社会忙碌紧凑的生活， 故本次临床观察研究是以科学浓缩中药为主进行治疗，希望对抑郁症的患者，提 供既方便又有一定疗效且不良反应较少的中医药治疗。 ２００５级垮上研究生毕业论文甘，支人枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 第一章现代医学对抑郁症的研究进展 第一节抑郁症的临床表现及发病机制 一、抑郁症的临床表现 依据中国精神障碍分类与诊断标准第三版（ＣＣＭＤ．３）吼心境障碍中抑郁发 作诊断标准。以心境低落为主要特征，在此期间至少有下述症状中的４项，包括： （１）兴趣丧失、无愉快感；（２）精力减退或疲乏感；（３）精神运动性迟滞或激越：（４） 自我评价过低、自责，或有内疚感；（５）联想困难或自觉思考能力下降；（６）反复 出现想死的念头或有自杀、自伤行为；（７）睡眠障碍，如失眠、早醒，或睡眠过 多：（８）食欲降低或体重明显减轻；（９）性欲减退。如果一个心境低落的患者具有４ 项以上症状，社会功能受损，持续２周以上，排除器质性精神障碍和物质依赖所 致抑郁，即可考虑诊断为抑郁症。 二、抑郁症的发病机制 近年来许多学者对抑郁症的发病机制及临床药物治疗进行了深入研究，现综 述如下。抑郁症的发生与遗传、心理、社会和环境等多种因素有关，其发病机制涉及 神经、内分泌、免疫等多方面的改变。多种因素参与了抑郁症的发生，但确切发 病机制一直不清楚，影响较大的几个学说主要有： （一）单胺类神经递质缺乏假说 认为抑郁症主要是患者脑内单胺类神经递质缺乏或相对缺乏所致，尤其是 ５一羟色胺（５一ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，５－ＨＴ）或去甲肾上腺素（ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ，ＮＥ） 的缺乏；大量的研究表明抑郁症患者中枢和外周５－ＨＴ下降，５．ＨＴ缺乏假说是目 前较为公认的假说。 中枢５－ＨＴ的神经核团位于中脑中缝核，向皮层的释放通过５．ＨＴ受体保持 良好心境，对基底节和边缘系统的投射维持一定的情绪水平，向下丘脑的投射维 持食欲，向脊髓方向的投射维持胃肠张力，调节性功能和睡眠。大量研究证明， 抑郁症有５－ＨＴ功能活性降低，且与抑郁症的抑郁心境、焦虑不安、运动抑制、 不能应对应激、食欲减退、睡眠障碍、昼夜节律紊乱及内分泌功能失调有关。 ２００５级博士研究生毕业论文萤叁犬枣汤食装勉哆垄骨窭上蛎汤治疗抑郁症的研究 抑郁症的５．ＨＴ能受体假说认为，５．ＨＴｌＡ受体和５－ＨＴ２Ａ受体功能相互拮 抗，理由是在锥体系细胞上５一ＨＴ２Ａ受体的兴奋性效应常能拮抗５．ＨＴｌＡ受体的抑 制效应，５一ＨＴｌＡ受体激动剂能达到５－ＨＴ２Ａ受体拮抗剂的效果，激动５．ＨＴｌＡ受体 能抗抑郁，拮抗５．ＨＴ２Ａ受体也能抗抑郁。５．ＨＴ２Ａ受体功能不平衡导致抑郁， 无论是５．ＨＴｌＡ还是５．ＨＴ２Ａ受体功能占优势，都会发生抑郁症。突触前５－ＨＴ 自身受体功能亢进导致抑郁，证据是选择５－ＨＴ再摄取抑制剂类抗抑郁药，如帕 罗西汀等，能导致５－ＨＴ自身受体功能下降使突触间隙５－ＨＴ浓度含量上升，而 产生抗抑郁效应１７１。 抑郁症的去甲肾上腺素（ＮＥ）学说认为抑郁症患者的下丘脑ＮＥ浓度降低， 提示抑郁症与中枢ＮＥ能低下相关联，此因ＮＥ合成不足和释放减少导致ＮＥ缺 乏，许多研究显示，抑郁症患者的下丘脑ＮＥ浓度降低，提示抑郁症与中枢ＮＥ 能低下相关联。抑郁症可能还与突触前膜肾上腺素ａ２受体超敏有关，而该受体 激动剂能抑制腺苷酸环化酶系统；抑制ＮＥ合成和释放【舯。 但就目前的研究来看仍存在着分歧，有些研究表明并无显着性差异，如Ｗｉｋ 等发现抑郁症脑脊液中ＮＥ的代谢正常，黄兴兵发现抑郁症患者血浆中ＮＥ高于 对照组１９１。 （二）内分泌系统功能异常 下丘脑一垂体一性腺轴（ＨＰＡ轴）活性下降，可能与ＨＰＡ轴高水平促肾上 腺皮质激素释放激素（ＣＲＨ）和皮质醇抑制性激素释放激素分泌有关。 研究表明于应激状态时位于下丘脑的室旁核通过合成和释放促肾上腺皮质 激素释放激素以促进垂体前叶分泌ＡＣＴＨ，ＡＣＴＨ使肾上腺皮质合成、分泌糖皮 质激素增加，从而有利于机体进行应激反应，以保持机体内环境平衡，研究证明 脑室内给予促肾上腺皮质激素释放激素可引起类似于恐惧和焦虑时的行为和神 经内分泌效应；而给予促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂可阻断应激性或条件性 恐惧引起的行为和神经内分泌效应ｆｌｏ】，然而长期应激可导致ＨＩ）Ａ轴功能亢进， 经研究表明长期应激可导致大鼠垂体和肾上腺体积增大，ＣＲＨ分泌增多，血浆 和尿游离皮质酮浓度升高。 ２００５级博土研究生毕业论交甘复大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑ｆｊｌｉ瘟的研究 抑郁症患者血液和脑脊液及代谢物中ＣＲＨ增高。ＣＲＨ受体下调可能使分泌 过多的ＣＲＨ失去作用位点，导致ＣＲＨ持续地升高。将ＣＲＨ注入动物中枢神经 系统能引起类似于抑郁症病人的症状‘１。 ＣＲＨ过度分泌及其导致的皮质醇高水平是内源性皮质类固醇的负反馈受损 的结果。ＨＰＡ轴的低亲和力受体（ＧＲ）对负反馈是不可缺少的，受体功能和或 数量变化是ＨＰＡ轴活性变化的主要原因【１２】。 长期以来的许多的研究，都支持边缘系统是情感活动的解剖生理学基础，边 缘系统的功能障碍则可能导致抑郁症的发生，而作为边缘系统的重要构件海马， 对情绪反应起非常重要的抑制作用【１３】。海马内含有大量的糖皮质激素受体，皮质 酮的增高又可选择性地损伤海马，使其萎缩，突触数量下降‘１４】１１５】【１ｑ；皮质酮增 高还可使血中的色氨酸和酪氨酸降解，导致中枢的５－ＨＴ和ＮＥ等单胺类神经递 质合成减少，而５－ＨＴ具有拮抗糖皮质激素与海马相应受体结合、减轻糖皮质激 素细胞毒的作用ｆｍ。 甲状腺功能减退症可引起抑郁状态。下丘脑一垂体一甲状腺轴促甲状腺激素 （ＴＳＨ）对促甲状腺激素释放激素（ＴＩｍ）的反应迟钝是重度抑郁症的生物学标 志。抑郁症患者甲状腺激素水甲较正常对照组偏低。甚至有人提出抑郁症存在亚 临床甲减。但也有研究表明游离的Ｔ４偏高。甲状腺激素作为抗抑郁剂的增效剂 已被确立。甲状腺激素可引起脑内５－ＨＴ增高而中缝区５－ＨＴｌＡ自身抑制性受体敏 感性下降，从而导致皮质和下丘脑５一ＨＴ释放增加。甲状腺功能减退的病人下丘 脑５．ＨＴ功能下降，甲状腺激素能增加５．ＨＴ激动剂的作用。甲状腺激素作为去 甲肾上腺素的协同递质而发挥作用。重度抑郁的复发时间和Ｔ３水平成负相关， 而与Ｔ４无关ｌ瑚。 （三）免疫功能异常 精神活动能调节免疫功能，而免疫系统的紊乱不仅能导致机体疾病，也与心 理、精神、行为、性格和衰老有关。抑郁症患者存在广泛的免疫异常，有的研究 结果为免疫抑制，有的为免疫亢进，其原因又与单胺递质改变并通过免疫细胞上 相应的受体影响免疫功能有关，也可能与ＨＰＡ轴亢进肾上腺皮质激素增多导致 ｌＯ ２００５级博士研究生毕业论文 甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 免疫功能抑制‘１９１有关。 （四）细胞信号转导改变 近十年以来，抑郁症的病理生理研究重点已经转向细胞内第二信使研究。第 二信使系统依靠细胞膜上的受体将胞外信号传递到胞内，对其进行加工处理，最 终改变基因和蛋白表达模式。越来越多的研究表明第二信使系统及其最初接收胞 外信号的Ｇａｓ蛋白都与抑郁症的病理生理有密切的关联。尸检和临床研究都表明 抑郁症患者Ｇａｓ蛋白异常。Ｙｏｕｎｇ等比较了抑郁症患者和对照组的脑组织，发现 抑郁症患者大脑皮层前叶、颞叶和枕的Ｇａｓ蛋白水平增高，活性升高。与尸检的 结果基本一致，临床研究表明抑郁患者外周血细胞Ｇａｓ蛋白，ｍＲＮＡ水平和功 苷酸环化酶（ＡＣ）是Ｇａｓ蛋白偶联信号传导途径中一个重要的酶，它能够将ＡＴＰ转为第二信使ｃＡＭＰ，，ｃＡＭＰ再激活蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ），ＰＫＡ将许多 蛋白磷酸化并调节其活性，而磷酸肌醇（ＰＩ）转为第二信使调节ＰＫＣ和钙离子 通道，参与分泌：基因表达，细胞增殖，下调胞外受体和凋亡等过程。 第二信使假说认为，ＡＣ．ｃＡＭＰ系统功能减弱，Ｐｌ—Ｃａ＋＋系统相对活跃导致抑 郁。相关研究发现，抑郁症患者腺苷酸环化酶和磷酸肌醇信号转导通路系统发生 了改变。由于蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）作为磷酸肌醇信息传递系统的主要成分，ＰＫＣ 调控５－ＨＴ再摄取、抗抑郁剂调节的５－ＨＴ２受体脱敏。ＰＫＣ信号的改变影响着５－ＨＴ 载运体所调节的５－ＨＴ运输。去甲肾上腺素载运体激活及表达也由ＰＫＣ调节， ＰＫＣ与抗抑郁药关系密切。许晶等的研究表明抑郁症患者血小板膜ＰＫＣ水平下 降，胞浆中有下降趋势。提示抑郁症可能有磷酸肌醇信号系统功能减弱【２１１。 （五）心理及遗传因素 社会学研究表明，重大应激性生活事件是导致抑郁症的重要原因，其次为遗 传学因素。生活中的紧张事件会使抑郁症发病率提高５”－－６倍，抑郁症患者应激 过程中下丘脑一垂体一肾上腺轴（ＨＰＡ）过于活跃，血、尿和脑脊液中皮质醇含 量升高，皮质醇过度分泌是导致抑郁症甚至脑萎缩的一个危险因素。从遗传学研 究来看，家族史和孪生子研究显示，遗传基因起～定作用，导致抑郁症的因素中 ２００５级博士研究生毕业论文 甘麦大枣汤仑柴胡加龙嚣‘牡蛎汤治疗抑郁疵的研究 大约有一半受基因控制。双相障碍的遗传几率更高，调查发现双相情感性精神障 碍的一级亲属同病率为１４％，血缘关系愈近，患病机率愈高，具有遗传倾向，其 中有很多不同的基因涉及其中，可能存在基因的不同组合１２２】。 就目前所知，抑郁症的５－ＨＴ代谢障碍、ＨＰＡ过度活跃，至少部分源于遗传 因素，诚然基因决定了一切，但从心理学研究来看，童年早期经历能改变对大脑 神经回路的控制，抚摸可使海马部位皮质醇受体数目增加，负反馈调节加强，使 神经系统免受皮质醇毒性的侵害【２３１，因而心理治疗与药物治疗有同等的重要性。 （六）其它异常 有研究表明，脂质代谢与５－ＨＴ有关，抑郁症患者的血浆５．ＨＴ浓度和血清 总胆固醇（ＣＨＯ）显着低于正常组，并且两者呈显着正相关【２４１。 神经营养因子（特别是脑源性神经营养因子ｂｒａｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ ＢＤＮＦ）的作用亦不容忽视。神经营养因子调控神经细胞的生存、生长、分泌和 凋亡，可能通过影响海马区神经细胞再生及突触可塑性，保护应激引起的神经元 损伤。临床研究表明，首发抑郁症患者的ＢＤＮＦ血清水平明显低于正常对照者； 抗抑郁药、心境稳定剂和电抽搐等治疗能提高ＢＤＮＦ血清水平。动物研究表明， 应激减少了海马ＢＤＮＦ的表达，而抗抑郁药有效地逆转了这一效果。分子遗传 学研究亦提示ＢＤＮＦ基因可能与郁症的病因有关。因此，神经营养因子的功能 异常可能参与了抑郁症的病因与病理过程，但具体作用机制尚待明确１２５１。 ｕ．３脂肪酸（ｕ．３ＦＡ）是人体的一种必需脂肪酸，包括亚麻酸、二十碳五烯 酸（ＥＰＡ）、二十二碳六烯酸（ＤＨＡ）。（１）．３ＦＡ与抑郁症关系密切。抑郁症患者 血浆和／或红细胞膜的ＣＯ．３ＦＡ显着下降，或（＾）．６ＦＡ与１０．３ＦＡ比例增加。抑郁的严 重程度与血浆和红细胞膜高比率的花生四烯酸ＦＥＰＡ密切相关。抑郁症患者红细 胞膜存在氧化损害，其磷脂中．３多不饱和脂肪酸有显着的损耗，尤其是ＤＨＡ 损害明显。乙基ＥＰＡ作为脂质精神药物进入临床研究，充足的抗抑郁剂的基础 上加用１克／天ＥＰＡ可增加抑郁剂的疗效。饮食中“’．３ＦＡ能增加中枢５－ＨＴ活 性，改变细胞膜的流动性和炎性细胞因子类花生酸类物质而影响神经传递过程， 改变细胞膜磷脂物构造及大脑结构１２６１。 １２ ２００５级博士研究生毕业论文 甘麦大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑仳疝的研究 其它有学者认为，一些内分泌激素，如雌激素和～些细胞因子，如白介素、 干扰素、肿瘤坏死因子等，多巴胺、神经肽、Ｐ物质以及兴奋性氨基酸和抑制性 氨基酸等都可能与抑郁症的发病有关１２７】〔２８】。 近年来虽然从不同的角度来揭示其可能的发病机制，但目前其机制仍不清 楚，加上神经内分泌免疫相互之间的联系十分复杂，使抑郁症的发机制显得错综 复杂，许多因素参与抑郁症发病，但又不能完全解释整个疾病，而且有的结果还 相互矛盾。目前中枢和外周５．ＨＴ下降在抑郁症的发病中是肯定的，各类抗抑郁 药也主要通过提高５．ＨＴ产生作用。 第二节西医药对抑郁症的治疗及其作用机制 西医对抑郁症的治疗主要有：药物治疗、电休克治疗（ＥＣＴ）、跨颅磁刺激 治疗（ＴＭＳ）、迷走神经刺激治疗（、烈Ｓ）、睡眠剥夺治疗、光照治疗、精神外科 手术治疗以及心理治疗等。 根据抑郁症发病机制的假说，抗抑郁药主要作用于５一羟色胺（５．ＨＴ）和去 甲肾上腺素（ＮＥ）７等神经递质。主要有单胺氧化酶抑制剂（ＭＡＯＩｓ），三环类抗 抑郁药（ＴＣＡｓ）、四环类抗抑郁药、选择性５．羟色胺再摄取抑制剂（ＳＳ砒）、去 甲肾上腺素再摄取抑制剂（ＮＲＩ），５－ＨＴ／ＮＥ再摄取抑制剂（ＳＮＲＩ），ＮＥ和特异 性５－ＨＴ能抗抑郁药（ＮａＳＳＡ）等。 人们于５０年前就开始应用ＭＡＯＩｓ来治疗抑郁症，主要有吗氯贝胺、苯乙胼 等药。但不良反映较多，如中毒性肝损伤、高血压危象等，且疗效远不如后来出 现的三环类药物，如氯米帕明、多虑平、阿米替林等。但是ＴＣＡｓ对多种神经递 质均有明显的作用，如胆碱能、组胺能系统的作用却引起了各种临床相关副作用， 如口干、便秘、尿潴留、视力模糊及眼内压升高等，最严重的是心脏毒性，过量 服用甚至可作为自杀的工具。目前不主张推荐首选该类药物。 ２０世纪５０年代后期到８０年代后期，ＭＡＯＩｓ和ＴＣＡｓ作为抑郁症药物治疗 的主流持续了３０年，直到ＳＳＲＩ（ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＳｅｒｏｔｏｎｉｎＲｅｕｐｔａｋｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）出现为 选择性５－ＨＴ再摄取抑制剂（ＳＳＲＩ）的作用机制是选择性地抑制突触前膜吸１３ ２００５级博士研究生毕业｝仑交 付友大枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 收突触间隙的５．ＨＴ从而使５－ＨＴ在突触间隙处的浓度增加，达到抗抑郁目的。 ＳＳＲＩ因具有对５．ＨＴ高度的选择性，对ＮＥ、ＤＡ、组胺及胆碱能神经影响较小， 口服吸收良好，生物利用度较高等特点，其不良反应较少，耐受性好，是目前临 床主要应用的抗抑郁药。ＳＳＲＩ常见的有氟西汀（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、帕罗西汀 （ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、舍曲林（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、氟伏沙明（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）和西酞普兰 （ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ），目前在临床上应用广泛。 选择性ＮＥ再摄取抑制剂（Ｎ砒）对ＮＥ再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑 郁作用有关，同时也与其不良反应密不可分。ＮＲＩ所致不良反应可能与ＮＥ受体 ４种亚型有关，包括突触后ａｌ、突触前Ｉ：ｌ２、突触后ａ２及突触后１３２受体，也与 其它的ＮＥ受体有关（例如心脏、胃肠道、膀胱等），常见的不良反应有口干、 失眠、出汗、便秘等。ＮＲＩ代表药，瑞波西汀（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）该药通过抑制神经 元突触前膜ＮＥ再摄取，．增强中枢神经系统ＮＥ功能，从而发挥抗抑郁作用。 继ＳＳ砌之后，又出现了５－ＨＴ／ＮＥ双重再摄取抑制剂 （Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－〕ｑｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅＲｅｕｐｔａｋｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＳＮＲＩ），代表药物为文拉法辛缓 释剂（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ．ＸＲ），５－ＨＴ及ＮＥ再摄取抑制剂（ＳＮＲＩ）此类药通过阻滞神 经突触前膜对５一ＨＴ和ＮＥ两种递质的再摄取，增强中枢５－ＨＴ和ＮＥ神经递质的 功能，而发挥抗抑郁作用。无低血压、过度镇静等不良反应，起效快，对重症抑 郁症有明显疗效，复发率低。 ＮＥ和特异性５－ＨＴ抗抑郁剂（Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｅａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ，ＮａＳＳＡ），如米氮平（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）。其主要作用机制为增强ＮＥ， ５－ＨＴ能的传递及特异性阻滞５－ＨＴ２及５－ＨＴ３受体，拮抗中枢肾上腺素能神经突 触前０【２自身受体及异质受体，对组胺受体Ｈ，也有一定程度的拮抗作用，这与其 具有镇静作用有关，故常见副作用有镇静、疲倦、食欲增加及体重增加；同时米 氮平对外周肾上腺素能神经０【。受体有中等程度的拮抗作用，这与该药有时引起 体位性低血压有联系１２９１１３０１。 去甲基肾上腺素及多巴胺回收抑制剂（Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ—ｄｏｐａｒｎｉｎｅｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＮＤＲＩ）抑制多巴胺及去甲肾上腺素的再吸收，是一个较无心血管、抗 １４ ２００５级博士研究生毕业论文 Ｉ｛友人枣汤合柴胡加龙骨札鳓ｊ汤治疗抑郁瘟的研究 胆碱、及性功能障碍的抗忧郁剂，如Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ，此药亦为ＦＤＡ核准戒烟用药， 常见副作用为焦虑、激躁及失眠。 第三节，Ｄ理治疗 现今精神科临床对抑郁症的治疗越来越趋于药物与心理治疗的综合应用，合 用不仅可以减轻或缓解病人的症状，而且可以提高病人的心理社会适应功能水 平，改善其生命质量。 常见的行之有效的抑郁症心理治疗方法有一般性的心理治疗、认知行为治 疗、支持性心理治疗、人际心理治疗和心理音乐治疗。 有证据表明抗抑郁药物合并心理治疗可有效治疗对单一药物治疗无效或部 分有效的抑郁症。Ｋｅｌｌｅｒ等分析了奈法唑酮（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、认知行为治疗，以及 两者联合治疗非精神病性重症抑郁障碍病人的疗效，结果发现，奈法唑酮的有效 率为５５％、心理治疗的有效率为５２％、联合治疗（奈法唑酮合心理治疗）的有 效率为８５％，提示心理治疗对抗抑郁药治疗有迭加作用【３１１。 另外季建林研究报导，认知治疗的疗效对复发的预防可能更好，其复发率为 ２０％～４０％，而药物治疗的复发率为６０％～７５蚶３２１。 多数研究认为抑郁的严重程度也可影响治疗效果。对轻度到中度的抑郁症单 独进行心理治疗可取得与药物治疗相同的效果，且无副作用：而严重抑郁症应该 选择药物治疗或与心理治疗联合进行。实践证明，心理治疗是一种有效治疗抑郁 症的方法【３３ｌ【３４１。 １５ ２００５级博士研究生毕业陀交 甘友大枣汤合柴胡加龙儡牡蛳Ｊ汤治疗抑郁症的研究 第二章 中医学对抑郁症的研究进展 抑郁症的西医药治疗虽有特色，且有一定疗效。但都具有一定的不良反应， 而中医药治疗本病不但取得了很好的疗效且不良反应小，引起广大医学工作者的 关注。中医学对本病的描述散见于郁证、百合病、脏躁、癫证等疾病中。虽然中 医学没有抑郁症的对应病名，但依据临床症候、发病转归等，当属中医“郁证” 范畴。 第一节郁证有广义及狭义之分 在中医学中，“郁”有广义和狭义之分。广义之郁，指的是疾病的病机特点。 “郁者，滞而不通之义”，便是就各种疾病在不同程度上存在的气机郁滞这一病 机特点而言；狭义之郁，指的是一类由精神情志抑郁所引起的病症，古医家有时 称为“情志之郁”。 首先提出郁症有广义、狭义之分的是明朝张景岳，其所著《景岳全书 郁证》 血一有不调而致病者，皆得谓之郁证’’，此中所言之郁证为广义之郁证，是由气机不畅而生诸病，又称为“五气之郁’’，同时张景岳又提出另一“情志之郁”，其 由精神不安，情志不遂而生抑郁之疾，两者有所不同，明显将郁证划分为“五气之郁”即广义之郁证与“情志之郁”即狭义之郁证。 历代对广义之郁证也有诸多说明，元代王安道《医经溯洄集 “凡病之起也，多由乎郁。郁者，滞而不通之义”，此中之“郁”便是气机郁滞，这说明凡种种诸病多由气机郁滞所引起的。朱丹溪亦持相同看法，《丹溪心法 六郁》中提出：“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉，故人身诸病，多 生于郁。”《金匮钩玄 当降者不得降，当变化者不得变化也”。因诸病皆由气机郁滞所引起，而气郁日久不愈，由气及血，变生多端，可以 １６ ２００５级博士研究生毕业论文 廿复人枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 引起多种症状，故有“六郁”之说。即气郁、血郁、痰郁、湿郁、热郁、食郁等， 其中以气郁为先，即诸病起初皆见气机不畅，此时症状较轻微，若经久失治或不 愈，病邪能与湿、痰、热、血、食等诸郁纠缠结合而深入脏腑。 而狭义之郁，与情绪因素密切相关，多因郁怒、思虑、悲哀、忧愁、惊恐等 七情所伤所致，其病候主要在肝，波及心脾，日久及肾。早在内经时代就有较系 统的研究，《素问－阴阳应象大论》说：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐。” 志为恐”。明确提出了“五脏主五志”的理论。情志变化是机体的精神状态，是人体对外界客观事物的不同反应，在正常情况下，偶有情绪波动不会致病。只有 突然、强烈或长期持久的情志刺激，超过了人体本身的正常生理活动范围，就会 出现精神情志活动的异常而致病，如“怒伤肝，思伤脾，喜伤心，悲伤肺，恐伤 肾”等。由此可见，《黄帝内经》强调的五脏发病机制为情志内郁。故《灵枢 口问》篇中又指出：“悲哀愁忧则心动，心动则五脏六腑皆摇。”其情志内郁致病 的思想对后世影响深远。而北宋陈言在《三因极一病证方论》中提出七情致郁学 说，为后世“郁不离乎七情”奠定了理论基础。情志不畅或精神不安，皆能导致 肝气疏泄功能受阻，致使肝气郁结，气机不畅，升降失常，而变生抑郁诸症。 所以狭义的郁证，更类似于西医所称的“抑郁症”，是由情志不畅，郁而所 第二节病因病机探讨现代多数医家都认为郁证的发生，多因郁怒、思虑、悲哀、忧愁、惊恐七情 所伤，导致肝失疏泄，脾失健运，心神失养，脏腑阴阳气血失调而成。 抑郁症早期多属肝失条达，气失疏泄，而致肝气郁结，气郁日久可以化火，气滞又可导致血瘀不行。若肝郁及脾，或思虑不解，劳倦伤脾，均能使脾失健运， 导致气滞痰郁。若湿浊停留，或食滞不消，或痰湿化热，则可发展为湿郁、食郁、 热郁等证。抑郁日久则肝郁抑脾，耗伤心气，营血渐耗，心失所养，神失所藏， 即所谓忧郁伤神，可以导致心神不安。正如《灵枢 口问》篇中说：“悲哀愁忧 １７ ２００５级博士研究生毕业论文 甘友人枣汤合柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 则心动，心动则五脏六腑皆摇。”若久郁伤脾，饮食减少，生化乏源，则气血不 足，心脾两虚，郁久化火易伤阴血，累及于肾，阴虚火旺，由此可发展成种种虚 损之候【３５】ｆ３６１。 冯辉认为若年老体弱，肝肾渐亏，或抑郁症日久不愈者，皆能损及于脑、肾，所谓“脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”（《灵枢 海论》），精髓化 生不足，元神脑腑失养，神机运转不利，脑功能得不到正常发挥，病位主要在脑、 肾，病变是精髓不足，病机是肾精不足，元神失养。 若心理压力过大，思虑劳神过度，损伤脾气，气血乏源，机体失养则纳呆、 消瘦、四肢乏力；暗耗心血，心血不足，神失所养则病位在心脾，病变是气血不 足，病机是心脾气血两剧３７１。 三、气机闭塞，脑神不用 杨正春等从循证医学角度探讨抑郁症的中医病机，认为中医所指之“气”， 是人体脏腑功能活动的基本动能，具有推动脏腑机能及维持人体生命活动的作 用，而气的运动称为“气机”。气机升降出入有序则人体精神情绪活动保持正常， 当气的生成或供给不足时，就会使各脏腑功能活动出现衰减，从而出现精神萎靡， 神疲乏力，少气懒言等与气虚相关症状。因此认为在抑郁症的中医辨证中，应重 视与气虚的关系，治疗上也应充分考虑调理脾胃，鼓舞中洲，开发气机升降运动， 使机枢通利，升降有序，由此则气旺流畅，情绪正常，诸症皆除【３胡。 微旨大论》篇亦日：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。”所言认为抑郁忧愁等异常情志的产生与人体气机运行的不畅和闭塞有直接关系，并提出抑郁症病 机关键为五官七窍郁闭、“脑神”被抑、神机不运、情感不畅的观点。情感活动 的部位在脑髓，其传出传入通道是五官七窍，抑郁症的情感感知和表达障碍表明 抑郁症的病变部位在脑，而非其它脏腑；情感感知和整合不能是“脑神”失用、 神道不畅的表现，故抑郁症病理性质为“脑神”不用，情感整合不能。因此，抑 郁症的病机模式可概括为：致病邪气蔽阻五官七窍，“脑神”不用，整和不能， Ｊ８ ２００５级博研究生毕业论文 甘麦大枣汤ｉ；柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁症的研究 七情五志的产生和表达障碍，导致抑郁症发病１３９１。 第三节治疗原则大法 近来许多中医学者对抑郁症的治法有许多不同的看法，例举如下： 郭小青等认为肝与津液运行关系密切，若情志内伤，气郁化火，炼津为痰，上扰清窍，则出现精神活动的异常；痰火扰心则心烦、心悸、入睡困难等；痰火 扰胆则胆“主决断”的正常判断能力失常，不能控制自己的意识和动作，从而形 成痰蒙心神、痰扰清窍、胆郁痰扰之证；故以行气开郁、化痰散结为大法兼以清 热化痰、理气化痰等，法用半夏厚朴汤、黄连温胆汤、痰郁汤等化裁治疗抑郁症 １４０〕 张凌志认为抑郁症患者往往是由于肝郁不舒，木郁不达而乘脾土，从而导致脾失健运，湿浊不化，痰浊内蕴，结聚不散，痰郁互结，扰乱心神；故以芳香健 得开：主以温胆汤加减治疗Ｈ１】１４２Ｊ。二、从升降理论论治 姜劲峰等认为气机升降失常是抑郁症的主要病因，气机升降，必言阴阳，所 谓阳升阴降，阴阳为之总纲。有“阳在上，阴在下”“阳下降，阴上升”的法则。 脑部清阳下降以出上窍、发腠理、实四肢。阴阳平衡，才能保证人体阴阳升降对 立的正常生理才能保证脑功能正常。并举出《素问 生气通天论》日：“阳气者， 精则养神”为依据。阳气充分上达于头，脑腑得以温养，阳气升之不及，不能充 分上达于脑是抑郁症的关键性病理环节。脑腑阳虚是抑郁症精神不振、情感淡漠、 思维迟滞的病理基础；容易疲乏，懈怠安卧是脑部清阳不足以充实四肢的表现， 症状严重者可出现亡阳神衰。 因此，抑郁症关键性病理变化在于阳气升之不及所导致的脏腑阳虚。其中脏 腑升降是升降理论的核心内容。机体升降正常依赖于五脏升降功能正常，相对于 人体阴阳升降的总体框架，脏腑升降是其主体，亦是其主要功能基础，即阴阳升 降的正常依赖于脏腑升降的正常。脑居天阳之位，非阳气充足而不能通达，其生 １９ ２００５级博士研究生毕业论文 甘麦大枣沥台柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑似龌的研究 理功能必须依赖相关脏腑的升降。其中，肾是升降的根本，脾胃是升降的枢轴， 肝肺是升降的辅佐。 从升降的角度认识抑郁症，是从整体把握抑郁症的方法之一。脑与其它脏腑 的功能协调依赖于升降而确立，升降失常是抑郁症发病机制的重要环节。阳气升 之不及是抑郁症的病理关键，脏腑阳虚为抑郁症的病理实质【４３１。 三、调理脾胃论治 张丽萍认为抑郁症病变机制多不离痰、热、瘀、风、虚等病理因素，而这些 病理因素的产生与脾胃运化、输布气血津液的功能密切相关。一旦脾胃气机失调 则津停成痰，血滞成瘀，而痰浊、瘀血的形成既可使气机阻滞进一步加重、损伤 气血，又易蕴热生风，因而致使元神之府不但得不到气血的濡养，反受痰、瘀、 风、热浊邪的侵扰，久则诸邪胶结难解，故使抑郁症病情加重，缠绵难愈。因此， 脾胃气机调畅与否在抑郁症的发病中具有重要作用。 调理脾胃气机既可强健脾胃运化功能以杜绝生痰之源，又可升清降浊消除痰 浊蕴热、化火、生风之患以醒窍宁神，因而在抑郁症的治疗中具有不可忽视的作 用。调理脾胃气机既可有助于增强脾胃功能而补益气血、奉养神志，又可免除内 生浊邪销蚀气血之患，可谓寓补于调理之中。故调理脾胃气机，有利于升清降浊、 祛痰行郁、通府驱邪、健运脾胃，可以达到安神定志、醒脑宁神、补虚养神之目