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2019年9月19—21日，第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会将在厦门召开，本届大会的主题为“创新精准研究探索智慧医疗”。大会秉承CSCO的根本宗旨，提倡多学科规范化治疗基础上的精准肿瘤学，积极推动学科大发展。本次大会邀请到纪念-斯隆凯特琳癌症中心血液肿瘤科的Eytan M. Stein教授对急性髓系白血病（AML）的新药治疗进行专题报告。近年来，AML新药的涌现推动了白血病精准医疗的发展。Eytan M. Stein教授针对AML的不同人群介绍了包括Ivosidenib在内的多种新药的临床试验结果。  Assistant Professor 对于急性髓系白血病（AML）患者而言，不论年轻（<60岁）或老年（≥60岁），年龄相对较大都是一项不良预后因素。5年总体生存率（OS）随患者诊断时年龄的增长而下降，年轻患者的5年OS低于50%，而老年人不足20%。AML的重现性基因突变包括FLT3、NPM1、DNMT3A、IDH1或IDH2、NRAS或KRAS、CEBPA、TET2、WT1、KIT、RUNX1等19种基因突变。年轻、身体较好的成人AML患者通常首先接受高强度诱导缓解化疗，以获得完全缓解（CR），或在“7 3”基础上联合咪哚妥林、吉妥单抗；对于新发老年继发AML(sAML)患者，CPX-351(脂质体阿糖胞苷和柔红霉素)诱导化疗可获益。老年AML患者若存在严重共存疾病或疾病预后不良，则建议进行单纯支持治疗或较低强度化疗，包括使用低剂量阿糖胞苷（LDAC）联合去甲基化药物（HMA）例如Venetoclax，或联合SMO抑制剂Glasdegib。对于难治/复发（R/R）AML患者，则可选用Ivosidenib、Enasidenib或Gilteritinib等新药治疗。 初诊“Fit“患者的治疗 CPX-351 CPX-351是一种以5:1的比例将阿糖胞苷脂质体和柔红霉素密封包装。 2018年《临床肿瘤学杂志》（JCO）杂志公布了CPX-351的III期随机临床试验结果。该研究纳入了309例年龄60～75岁、新诊断的高危AML患者，PS评分为0-2分。按照1：1的比例随机予以CPX-351或传统“7 3”方案诱导化疗。患者接受1-2个疗程的诱导化疗以达到CR或伴不完全中性粒细胞或血小板恢复的CR（CRi），随后进行1-2个疗程的巩固化疗。主要终点为OS。所有患者的中位随访时间为20.7个月，CPX-351方案相对于传统的“7 3”方案可显著改善中位OS（9.56 vs 5.95个月；单侧P = 0.003），获得CR CRi患者的比例显著升高（47.7% vs 33.3%；双侧P =0.016）。同样地，经CPX-351治疗后的患者移植后的OS亦显著改善（未达到vs10.25个月；单侧P = 0.009）。 FLT-3抑制剂 FLT-3突变发生在30%的细胞遗传学正常成人AML患者中，包括有两大类FLT3突变，最常见的是内部串联重复突变(ITD)所导致得FLT3受体持续激活，另一类是FLT3激酶结构域（TKD）点突变，可能导致FLT3酪氨酸激酶活化。AML患者若携带FLT-3突变则提示预后不良。目前已开发了多种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，其中被美国FDA和欧盟批准用于AML治疗的是咪哚妥林。2017年《新英格兰杂志》（NEJM）报道了Ⅲ期临床试验（RATIFY）结果，共纳入717例FLT3突变AML患者，随机分为咪哚妥林联合标准化疗与安慰剂联合标准化疗方案两组。与安慰剂联合标准诱导化疗 巩固化疗组相比，咪哚妥林联合标准诱导化疗 巩固化疗组OS显著延长（HR＝0.77，P＝0.007），中位OS为74.7个月，长于安慰剂组（25.6个月）。 初诊“Unfit“患者的治疗 去甲基化药物：阿扎胞苷（AZA） Dombret等开展的一项国际Ⅲ期随机临床研究比较了AZA与传统支持治疗对新诊断老年AML患者的疗效，AZA与支持治疗组的中位OS分别为10.4个月和6.5个月，1年生存率分别为46.5％和34.2%。AZA组中位生存期及1年生存率明显高于后者。 BCL-2抑制剂联合去甲基化药物 Venetoclax是一种口服、强效BCL-2抑制剂，可选择性结合并抑制BCL-2蛋白表达。Courtney等人开展的一项多中心I b期临床试验显示Venetoclax联合地西他滨或AZA具有良好的安全性和疗效。该研究招募了145例年龄≥65岁的初诊不适合强化疗的AML患者，予以不同剂量的Venetoclax联合去甲基化药物（HMA）治疗。中位研究时间为8.9个月，67%的患者获得CR CR伴不完全计数恢复（CRi），而Venetoclax（400mg） HMA队列的CR CRi率达73%。细胞遗传学中危险、高危患者和年龄≥75岁、<75岁的患者的CR CRi率分别为74%、60%、65%和69%。所有CR CRi患者的中位缓解持续时间为11.3个月，中位OS为17.5个月，2年OS率为46%。Venetoclax 400mg治疗组未达中位OS，800mg和1200mg组的中位OS分别为17.5个月和11.4个月。综上，Venetoclax联合地西他滨或AZA用于老年AML患者疗效及耐受性好。 难治/复发（R/R）AML患者的治疗 FLT3突变AML的治疗：Gilteritinib ADMIRAL研究是一项多中心3期临床试验，入组患者为难治/复发、伴FLT3突变的AML成人患者，旨在对比Gilteritinib和挽救性化疗。研究的主要终点为OS、CR和完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）。研究纳入371例复发／难治性（R/R）AML成人患者，伴FLT-3 ITD或D835/I836突变，既往未使用索拉菲尼或咪哚妥林治疗。按照2:1，患者随机接受Gilteritinib或挽救化疗。结果显示，Gilteritinib组与挽救化疗组相比OS显著延长（中位OS 9.3个月 vs 5.6个月，HR=0.637，95%CI:0.490-0.830，p=0.007）。 IDH突变AML的治疗 IDH1和IDH2突变分别存在于胞浆和线粒体中，并分别见于约7.5%和15%的初诊AML患者。IDH是三羧酸循环的重要限速酶，催化异柠檬酸（IDH）氧化脱羧成为α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG依赖的蛋白酶TET2与α-KG共同作用催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），后者促进DNA去甲基化。突变的IDH酶则催化α-KG转化为2-羟基戊二酸（R-2-HG），它会竞争性抑制α-KG依赖的酶如TET2。因此，IDH和TET2突变都可带来5-mC的蓄积，导致DNA超甲基化，进而促进白血病的发生。 EnasidenibEnasidenib（AG-221）是IDH-2突变的口服选择性抑制剂，也是第一个进入临床试验的IDH突变抑制剂。Eytan M. Stein等的研究招募了280例应用enasidenib治疗的R/R AML患者，其中enasidenib100mg/d的患者数为214例，中位随访时间为7.8个月。Enasidenib 100mg / d组的ORR为33.2％，CR率为19.6%，中位OS为8.8个月，中位无事件生存率（EFS）分别为4.7个月。 IvosidenibIvosidenib (AG-120)是一种口服靶向IDH1突变抑制剂。在一项针对R/R AML的I期多中心临床研究中，Ivosidenib显示出良好的安全性并且可使患者获得持久缓解。研究共纳入258例携带IDH1突变的R/R AML患者，给予Ivosidenib 500 mg/d治疗并至少随访6个月。在使用IDH1抑制剂治疗的主要疗效人群（125例）中，CR CR伴部分血液学恢复（CRh）率为30.4%，CR率21.6%，ORR为41.6%，三者的中位反应持续时间分别为8.2个月，9.3个月和6.5个月。所有患者的中位OS为9个月，而获得CR CRh的患者中位OS为18.8个月。 2018年ASH上，Roboz等人报道了Ivosidenib单药治疗初诊AML的结果。研究入组33例初诊AML患者并予以Ivosidenib 500 mg/d治疗，ORR为54.5%，CR CRh率为42.4%，其中CR率为30.3%，中位OS为12.6个月。
总结 近几十年以来，AML一直是基于阿糖胞苷联合柔红霉素“7 3”方案的传统治疗模式。近年来，随着对疾病分子学更深入的了解，包括FLT-3抑制剂、IDH抑制剂等在内的新型分子靶向药为AML患者的治疗进一步带来了曙光。随着更多研究的开展和深入，在不久的将来，靶向药物和免疫治疗极有可能成为AML的一线治疗，从而实现AML的“精准医疗”，大幅提高患者的生存率，改善生活质量。 |
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2019年ASCO上也报道了Ivosidenib联合AZA治疗初诊AML的研究结果。AG221-AML-005是一项正在进行中的开放标签、多中心 Ib / II 期研究，旨在评估Ivosidenib或Enasidenib联合AZA治疗携带IDH1或IDH2突变的不适合强化疗的初诊AML患者的安全性和有效性。研究纳入23例患者并予以Ivosidenib 联合AZA的治疗，16例（69.6%）患者达CR/CRh，其中14例（60.9%）达CR。ORR为78.3%。1年OS为82%，中位随访时间为16.1个月。
