免疫记忆

鉴益堂 2019-09-20

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免疫记忆(immunological memory )。在获得性免疫方面，一度对某抗原发生反应，则在下一次同样的抗原刺激时，可看到更强烈的反应，称为免疫记忆。

又在这种情况下的强反应，称为再次免疫反应或既往反应。这种现象是对前次抗原刺激产生反应的结果，而起因于对那种抗原能起反应的淋巴系细胞过度的增殖。这些细胞总称为免疫记忆细胞(immunological memory cell)。另外，保加利亚科学院微生物学研究所所长安赫尔·格勒博夫表示，1918年至1957年间流行的流感主要是甲型H1N1流感，因此这期间出生的人大多已对这一流感病毒产生免疫力。

基本信息

中文名称

免疫记忆
外文名称

immunological memory

领域

医学
别称

再次免疫反应或既往反应

目录	1反应来源 2细胞 3工作	4免疫系统 5研究历史 6分类	7基础研究 8人体免疫记忆 9关于甲流

折叠 编辑本段反应来源

用同一抗原再次免疫时，可引起比初次更强的抗体产生，称之为再次免疫应答或免疫记忆，无论在体液免疫或细胞免疫均可发生免疫记忆现象。在体液免疫时，对TD抗原的再次应答可表现为抗体滴度明显上升，免疫球蛋白类别可由IgM转换为IgG，而且抗体亲和力增强。提示再次应答不仅发生抗体量的变化，而且也发生了质的变化。实验证明，免疫记忆的基础是免疫记忆细胞的产生。

折叠 编辑本段细胞

在载体-半抗原效应的研究中，已证明T细胞及B细胞都与免疫记忆有关。即在免疫应答过程中，既能产生B记忆细胞(Bm),也能产生TH记忆(THm)。免疫记忆现象可以解释为对特异抗原应答的淋巴细胞数量增加的现象。

用有限稀释法计数在载体-半抗原效应中免疫记忆细胞的数量变化，发现在T细胞群中对载体特异的T细胞辅助活性比初次应答可增强10倍。这不仅是由于TH细胞数量的增加，也反映了TH功能的增强所致。

有相同方法也证明了在再次应答中对半抗原特异的细胞数量亦增加，由其产生抗体性质的变化，表明B记忆细胞也伴随有质的变化。关于前进B细胞(Bp)、成熟B细胞(Bv)、记忆B细胞(Bm)的特性可见表11-8。

表11-8 Bp、Bv、Bm细胞的特性

Bp Bv Bm 更新速率快(数日) 快(数日) 慢(数月~数周) 再循环无无有组织分布胚胎期肝、脾 - - 成年期骨髓骨髓、脾、淋巴节胸导管、脾、淋巴结耐受性产生易难难对抗原亲和力 - 低高过继抗体产生慢(2~3周) 快(1~3周) 快(1周) 电泳迁移率 - 快慢

折叠 编辑本段工作

免疫球蛋白类别的转换

在初次应答时开始出现的抗体是IgM，当达到高峰时才开始出现IgG，而IgG高峰虽出现较晚，但能维持较长时间。在再次应答时产生IgG的潜伏期明显缩短，水平更高。

这种由IgM转换为IgG只是Ig分子的类别变化，其识别抗原的特异性则仍相同。表明这二类Ig分子V区结构相同，只是C区结构发生了变化。实验证明，给新生小鼠注入抗μ血清，可抑制IgG和IgM的产生，提示这种转换可能是由产生IgM的细胞变为产生IgG的细胞，而不是由不同亚群的B细胞产生的。

抗体亲和力的变化

在抗体生成过程中，抗体分子的平均亲和力随着时间的延长而增加，这种现象称为抗体分子亲和力的成熟。实验证明，在免疫应答过程中，IgG的亲和力可增加达数百倍。这种亲和力的成熟现象，被认为是由于存在具有不同亲和力Ig受体的B细胞。在免疫应答初期可因存在较大量的游离抗原分子，因此与低亲和力受体的B细胞结合较多，故其所产生抗体分子的平均亲和力较低。当抗原量逐渐减少时，则与带有高亲和力受体细胞的结合多于低亲和力受体细胞，因之抗体分子的平均亲和力随时延长而增高。

折叠 编辑本段免疫系统

免疫系统的主要功能是防护微生物病原体。它通过以下两个步骤完成这项功能:首先通过对入侵的病原体产生一个特殊的免疫相应以控制感染;然后将病原体记忆下来。免疫系统可以替代连续的防护形式(循环抗体)，同时它还可以在再次出现相同的病原(记忆T细胞，记忆B细胞)时迅速产生免疫响应。这种快速的带有记忆性的响应既可以完全阻止疾病，又可以大大减少临床诊断的严重性。有关免疫记忆的第一篇文献可以追溯到希腊历史学家Thucydides的记录，他在描述公元前430年[1]发生在雅典的瘟疫时说到:"同一个人不会遭受两次攻击"。值得注意的是当Thucydides书写关于免疫记忆的详细记录时，人们对免疫系统和细菌是一无所知的;大概是2000多年前人类对免疫系统有了一定的认识，同时了解到细菌会导致疾病。

不过，50多年来自从出现了Burnet's无性选择生殖理论，人类已充分认识到适应性免疫响应的两种特性，记忆性和特异性。本文回顾总结了动物模型中免疫记忆知识的状态，人们已经做了大量的工作，同时讨论了一些进来研究的内容，集中在将动物模型的知识转换到对人体免疫记忆的理解上来。

折叠 编辑本段研究历史

免疫记忆是接种疫苗的基础。疫苗接种学科来自一份观测资料，该资料显示如果以前生过某种疾病，生物在随后阶段中就会对该种疾病产生抵抗力。人类在这方面最早的尝试发生在公元900年左右的中国和印度。那些古老的技术包括从将天花病人身上的痘接种到健康人体内。这种过程称为"接痘"，这也会导致疾病但效果要比正常的天花感染温和的多。更重要的是，"接痘"会单独产生免疫记忆，从而使机体对天花产生抵抗力。尽管这种方法较为原始和充满矛盾，但他还是在中国，印度，中东，非洲和(后来的)欧洲逐渐流行起来，成为现代天花接种的前奏，事实上，接痘是各种现代接种疫苗方法的前奏。

通过研究记忆在同一个体中针对相同病原体(在这种情况下可以发现在与抗体无关的情况下免疫记忆是如何维持下去的)的B细胞，抗体，记忆CD4+T细胞和记忆CD8+T细胞的运动和和寿命，现在的这些研究工作在理解人体的免疫记忆方面有了长足进展。这些研究提出了一些有趣的问题，同时也为人体免疫记忆的进一步研究开辟了道路。

在记忆淋巴细胞经历了每个月一次(尽管这些研究还没有在人身上进行过)的自我平衡增殖时，很难想象分子机制只会在十多年的时间中产生明显的不同。有一种可能性是记忆B细胞的拥有更多的精力充沛的DNA修复系统，例如在过去的一段时间，他们在修复环境导致的破坏以维持其增殖潜能时产社剧烈竞争。这可能会受自然B和T淋巴细胞之间发展不同性的约束:成熟的B细胞维持承受重组和肉体脊髓充血的能力，这种能力是独立于DNA修复系统的。

折叠 编辑本段分类

免疫记忆会持续多长时间呢?这种与持续免疫记忆相关的机制可以划分成两类:与抗原相关的和独立于抗原的。周期性的暴露病原体是一种维护高级免疫性的有效方法，例如重复感染(或者是轻微感染的再度发生)通常没有什么症状或者只产生轻微的症状，它可以作为免疫系统的自然"调节器"。说到这里，要了解免疫对于非地方性的病原体会产生多长时间的免疫，理解免疫记忆中抗原的缺乏同等重要。

许多例子清楚的表明，免疫包含在人体内的持续时间可以达到75年，在这段时间内人体不会再次出现病原体。这些观察结果对于我们免疫记忆方面思想的形成是至关重要的，因为这表明免疫系统可以记忆许多年前所遇到的情况。但这些观测结果通常都很粗略，现代分子免疫技术必须在这些观点的基础上开发出一种机制，以理解人体中免疫记忆的多个方面。

折叠 编辑本段基础研究

简介

识别维护免疫记忆的与抗体无关的机制在过去10年中有了巨大进展。人们使用各种方法分析老鼠体内的免疫响应的变化情况(同时使用有传染性和非传染性模型系统)，很清楚记忆CD4+T细胞，记忆CD8+T细胞，和记忆B细胞能够在没有抗体的情况下持续生存。

记忆B细胞

人们对在没有抗体的情况下老鼠体内记忆B细胞的寿命存在争议。Gray和Skarvall的独家报告表明，受到辐射的动物体内B细胞会发生变化，因而在缺乏抗原的情况下记忆B细胞的生命周期是很短的(3天左右)。不过，在上述实验之后不久，Rajewsky及其合作者在未被阉割的动物身上做了实验，结果表明记忆B细胞是稳定的，他们观察到了记忆B细胞缓慢的增生比率(一个月不到一倍)，这表明其增生的过程是稳定的，不受抗原驱动。其他人的实验表明Gray及其合作者的早期观测报告所产生的意外的结果可能是由于使用了受到辐射的动物的原因。Bachmann及其合作者做的记忆B细胞的实验采用了没有受到辐射的动物，因而那些细胞得以保留下来。最近，Rajewsky及其合作者采用了转基因组的方法解决了这个问题。Rajewsky设计的老鼠具有一个基因开关，记忆B细胞通过传递一个具有NP特性的B细胞接收器(BCR)而不是具有PE特性的BCR,从而使自身活跃起来。他们用这种方法跟踪具有PE特性的B细胞(这种细胞从未遇见过抗原(PE))，因而他们观察到这些细胞和其他记忆B细胞一样以一种与抗原无关的样式存在。还应注意到Rajewsky及其合作者也表示B细胞也必须不断维持BCR的比例才能生存下去，因此它可能具有稳定的亲和力(或非常低的亲和力)，在B细胞的生存过程中(天真?和记忆)一直存在着交叉绑定的情况。

具有很长生命期的血浆细胞

存在两种类型的血浆细胞:具有长生命期和短生命期的。长生命期的血浆细胞是免疫记忆的中心部分，因为这些细胞负责抗体的持续分泌。与记忆B细胞不同，每期的血浆细胞都不同，既不会受抗体的刺激，也不会随抗体的比率增加或减少。既然以前存在的抗体提供了抵御微生物病原的第一条防线，就不必再夸大血浆细胞在保护免疫方面的重要性了。

传统观点认为所有血浆细胞(抗体秘密细胞)其寿命估计在3到14天之间，是普通细胞的一半，因此要补充快速死亡的血浆细胞池，就必须使记忆B细胞进行不断的抗原刺激，以此来维持抗体的产生。这种观点已经被描述两种血浆细胞的新的模型所替代:在抗原出现后不久，寿命较短的血浆细胞产生抗体，寿命长的血浆细胞会在一些扩展周期中生存(生命的一半=老鼠的3-4个月)。该发现因此可以说明，人体在特定的急性感染和免疫的情况下，抗体响应会产生很长时间。从目的性上来说，当前的B细胞响应模型首先会产生短寿的血浆细胞，随后要出现长寿的血浆细胞和记忆B细胞，因为在一次感染过程中，尽可能快的产生抗病菌的抗体(这种工作是由特定的抗原B细胞完成的，这些细胞与早期的外卵泡中的血浆细胞不同)是很有价值的，但进化成高亲和力的抗体也是很重要的，因为这样才可以更有效的控制和消除病原(发起幼芽中心的特定抗原B细胞完成这项工作)。在头两个星期，血浆细胞对二级淋巴组织的响应出现高峰，在感染后2-4周内开始下降。随着脾脏血浆细胞数量的下降，特定的抗原血浆细胞开始迁移和积聚到骨髓腔中。幼芽中心的响应衰减之后，骨髓中抗体的产生开始占主导地位，80%-90%的主要血浆细胞出现在骨髓腔中。

区别

记忆B细胞和血浆细胞是不同的。受到抗原刺激后，原始B细胞经过克隆扩张形成活跃B细胞簇，即外卵泡。这些活跃的B细胞既与短寿的血浆细胞不同，同时也不会迁移到滤泡中，产生幼芽中心响应。在增生和亲和力成熟之后，幼芽中心的B细胞在生成长寿血浆细胞以产生高亲和力的抗体同时，还会生成记忆B细胞以拥有高亲和力的细胞感受器。记忆B细胞可能会通过自我平衡的增生来实现自我更新。记忆B细胞也在长寿的血浆细胞中产生与抗原相关和抗体无关的周期性变化，以维持抗体的长期产生。

记忆T细胞

大量研究表明,现在很清楚记忆CD4+T细胞和记忆CD8+T细胞可以在缺乏抗原的情况下持续生存。这也表明记忆T细胞不是静态的;他们通过通过自我增生来补充其数量，并且这种增值更新不需要抗原或MHC的刺激。近来工作的焦点集中在细胞浆移动在建立和维护T细胞记忆过程中所担负的角色上。I1-15和I1-7在维护记忆CD8+T细胞过程中担负重要地位，但只有IL-7是维护记忆CD4+T细胞所必需的。很清楚IL-7也是CD4+和CD8+T细胞记忆产生的过程中的重要因素。类似IL-15和IL-7的细胞浆移动在原细胞和记忆细胞以及不同记忆T细胞[41-43]的竞争过程中占据重要地位。另一方面，近来的研究表明，CD4+T细胞并不是产生受动CD8+T细胞的必要因素，但它对高质量的记忆CD8+T细胞的产生是基本的因素，不过上述情况可能在不同条件[47]下会有变化。随着越来越多的问题得到回答，在过去的一段时间人们在理解T细胞的记忆功能方面有了许多进展，这些进展与事实保持一致。另一个大问题是:CD4+T细胞的那种特性有助于CD8+T细胞，CD8+T细胞记忆质量产生了怎样的进展和变化?在动物体内记忆T细胞的生死是怎样保持在一个常量范围内(或者是一个相对常量)的?

理想研究人群

瑞典人几乎是最理想的研究人群，原因如下:(1)自从1962年以来脊髓灰质炎已经被根除;(2)在瑞典人中只有个人提供的未激活的脊髓灰质炎疫苗(IPV，索尔科疫苗);(3)最后的调压免疫是使用在5岁儿童身上的;(4)瑞典的肠道病毒感染机率极低，几乎没有什么机会介绍来自外国资源的脊髓灰质炎病毒;(5)瑞典有很好的健康记录和公众健康调查。由于这些因素，1991年在瑞典人出现关于脊髓灰质炎免疫的调查确实令人惊讶，在各个年龄群体中都存在着坚实的脊髓灰质炎抗体。有趣的是，事实上在不同年龄层(疫苗注射的时间大都超过10年)其血清抗体的浓度没有什么不同，这表明在缺乏额外的免疫或暴露给活体病毒[51]时，脊髓灰质炎抗体的浓度是保持稳定的。令人感兴趣的是，在同样的研究中人们观察了抗破伤风和抗糖尿病抗体血清的下降级别，发现并不是所有的免疫记忆都是在同等情况下创建的。尽管上述瑞典人所做的研究很有价值，不过这种研究只是为流行病研究专门设计的，只是集中在抗体血清当中。今年公布的两种交叉研究着眼点放在人体中特定抗体免疫记忆中更加细节化的问题上，实验者使用天花作为其模型系统。天花疫苗(干VAX，免疫病毒(VV))之后的免疫记忆是在没有再次暴露给抗原的情况下，了解B和T细胞记忆的运动性和寿命的有价值的标准，自从对抗天花的免疫标准化并与1972年(在美国)停止使用，1980年天花病已经在世界范围内宣告根除。由于天花疫苗是一种活病毒疫苗，它也是一种完善定义的急性感染模型。此外，由于新生霉素可能产生的威胁，当前大量的公众健康研究兴趣出现天花免疫的问题上。

折叠 编辑本段人体免疫记忆

人体中的长期体液免疫

Crotty等人的研究表明在接种疫苗之后，特定的天花免疫记忆B细胞在60多年或更长的一段时间内都可以检测到。更重要的是，在接种过后10到60年时间内，记忆B细胞的级别是很稳定的，这表明特定的抗体记忆B细胞是由精力充沛的自我平衡机制维持的。有趣的是，在接种疫苗/感染大概前10年(精确的时间现在还不清楚，需要额外的研究来决定)的时间中，记忆B细胞的响应会从峰值下降10倍，然后记忆B细胞会不断趋向稳定。记忆B细胞这两个阶段的变化情况很难预期。这两个阶段的观察会因以下情况发现变化:(1)在几年之间超出循环的记忆细胞的迁移(可能由于设计了不同的程序以保持近期内的细胞循环的数量，以最大程度的抵御地方病和流行病);(2)细胞(或程序的细胞死亡)为新的记忆B细胞制造空间而进行的竞争;或者(3)在抗体库存量耗尽之前，由树枝状卵泡细胞导致的抗体的短期(1-5年)保持，以及与抗体无关的自我平衡的级别导致的记忆B细胞数量的下降。

Crotty等人和Hammarlund等人的研究都表明在进行天花免疫之后的抗体响应会维持60-75年甚至更长的时间。给人印象深刻的是，VV抗体的血清级别在进行免疫之后1到60年中间是很稳定的。在其他的研究中公布了类似的抗VV抗体数据。

抗体的产生是如何维持了60多年的时间?长寿的血浆细胞在维护抗体级别的过程中占据重要地位。但用3-4个月半衰期(由老鼠所决定)，长寿的血浆细胞必须仍然重制以长时间的维持抗体的级别。Lanzavecchia及其合作者最近发现了在人体中的这种现象，同时他们提出了一个替代模型:记忆B细胞的逐个激活(在相关感染)导致记忆B细胞的多克隆的刺激，去除长寿血浆细胞中的不同。现在只有一个没有对记忆B细胞的逐个激活进行观察的独立研究。下一步需要与这些模型完全不同的模型出现。而且，人们还没有对人体中长寿血浆细胞的心理性调节进行研究，这是下一步研究的关键领域，有助于人们透彻了解记忆B细胞，长寿血浆细胞以及维持体液免疫之间的关系。

人体中的长寿T细胞记忆

随着Ennis及其合作者早期的工作，一些新的抗天花免疫记忆的研究也表明，在缺乏抗体的情况下记忆T细胞的响应是长期存在的。上述研究都观察到记忆T细胞的级别是很长的，但可能在8-15年半衰期的时间内下降。记忆CD4+T细胞和CD8+T细胞都是在注射天花疫苗之后产生的。Slifka及其合作者对记忆T细胞的数量进行了详细分析，分析表明IFNγ+α+记忆CD8+T细胞并没有按照相同的模式产生。50%的独立CD8+T细胞会在8-15年的半衰期中下降，但在50%其他独立CD8+T细胞记忆会很快因为一些未知因素在进行免疫[52]3到20年的时间中快速丢失。这真是一个奇怪的发现，为什么CD8+T的记忆行为在半数人群中会出现这么多不同?这是值得进一步研究的问题。