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转发:纯THC分离物与富含THC的全植物提取物在抗肿瘤活性方面的比较研究(乳腺癌)

2019-09-21  RSO加州实...

作者:亚历克斯安迪亚 2019

众所周知,许多癌症患者正在使用医用大麻来帮助控制疼痛,疲劳,恶心和其他化学疗法的副作用。少为人知的事实是,大量的临床前研究表明,植物大麻素-最明显的是,四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD) -产生的各种癌症动物模型中的抗肿瘤反应。

CA 15-3测试用于监视某些类型的癌症,例如乳腺癌

临床前研究中的绝大多数都验证了纯化合物(主要是纯THC分离物)的抗癌活性。但是,医用大麻患者并没有使用纯的单分子四氢大麻酚来对抗癌症。相反,他们正在食用包括数百种化合物的全植物大麻提取物,其中许多化合物也具有治疗特性。这些医用大麻油制剂可在医疗大麻合法的州和其他地区,通过不受管制的有执照的药房中使用。

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但是,到目前为止,很少有严格的研究来分析富含THC的全植物提取物的作用。因此,由马德里Complutense大学的克里斯蒂娜·桑切斯(Cristina Sanchez)领导的一组西班牙研究人员在一系列针对乳腺癌的临床前实验中对比了纯THC分离物和富含THC的全植物提取物的功效。研究人员还研究了将纯四氢大麻酚和富含四氢大麻酚的油类制剂与标准化疗药物联合使用时的作用。
他们的发现发表在2018年的文章“评估'Entourage效应':乳腺癌的临床前模型中纯THC分离物和富含THC的全植物提取物的抗肿瘤作用”中,该文章发表在《生化药理学》杂志上。在本文中,“ 协同效应 ”是指众多大麻化合物(大麻素,萜烯和类黄酮)之间的协同作用,其产生的治疗效果大于植物各个成分的总和。
已显示纯THC分离物和富含THC的全植物提取物均具有抗肿瘤特性,但对于三种不同的乳腺癌类型,富含THC的全植物提取物的效果优于纯THC 分离株。

治疗中的难点

据估计,八分之一的女性会患乳腺癌。乳腺癌很难治疗,因为几乎没有生物标志物可以指示某人何时患上这种疾病,并且在大多数患者身上都表现出对当前主流疗法的抵抗。此外,几种特定类型的乳腺癌对现代治疗的反应较差。这些困难强调了探索乳腺癌新疗法的重要性。

经常用于诊断乳腺癌的两种生物标志物是激素受体(雌激素受体和孕激素受体)和HER2癌基因(可以将正常细胞转化为肿瘤细胞的基因)。但是一种更具侵略性的恶性肿瘤,即“三阴性乳腺癌”,并不表达激素受体或HER2癌基因。目前尚无针对三阴性乳腺癌的靶向治疗方法,因此对患者进行严格的化学疗法治疗,无论其是否癌变,均能不加选择地杀死增殖细胞。
这三种类型的癌症(激素敏感性,HER2和三阴性)被用作“评估协同效应”的模型。
在研究中发现,乳腺癌的所有模型在体外以及在体内,富含THC的全植物提取物比纯THC分离物抗癌效果更显著、更有效。这些结果在癌症类型和模型类型上基本一致。研究人员在细胞培养(培养皿)和啮齿动物模型(小鼠)中测试了这些化合物。
THC 与激素敏感型乳腺癌
对于激素敏感型乳腺癌细胞,研究发现富含THC的全植物提取物比纯THC分离物的功效强15-25%。在活体动物模型中,与具有明显抗肿瘤作用的富含THC的全植物提取物不同,THC分离物没有表现出明显的抗肿瘤反应。对实验动物进行测试是确定特定临床治疗功效的必要步骤。
当将大麻素制剂添加到细胞板中的标准化疗药物他莫昔芬中时,联合疗法比单独化疗的疗效高约20-25%。但是,这些结果并未在动物实验中得到验证。重要的是,大麻素没有负面影响化学疗法的功效。这表明,至少使用大麻作为附加疗法来应对化学疗法的常见副作用,如恶心和食欲不振,不会妨碍化学疗法破坏癌细胞的能力。
在激素敏感性乳腺癌中,THC似乎通过与CB2大麻素受体相互作用而产生治疗作用。CB2受体的激活受到了广泛的关注,因为它具有治疗疾病的潜力,同时避免了THC也会激活的CB1大麻素受体介导的“高” 。当THC与CB1结合时,会导致与大麻服用有关的“醉酒般醉人的感觉”。

THC 和 HER2阳性乳腺癌

对于HER2阳性乳腺癌细胞,研究发现富含THC的全植物提取物比THC分离物更有效。当在小鼠中复制实验时,THC分离物富含THC的全植物提取物均显示出抗肿瘤作用。此外,THC分离物富含THC的全植物提取物均增强了拉帕替尼(HER2乳腺癌的标准化疗药物)的抗癌作用。
与激素敏感性乳腺癌一样,THC在HER2阳性乳腺癌实验中的抗肿瘤作用被证明是由CB2大麻素受体介导的。克里斯蒂娜·桑切斯(Cristina Sanchez)和其他西班牙科学家随后发表在《美国国家科学院院刊》上的报告指出,HER2和CB2受体通常在细胞上的相同位置被发现。
CB2实际上与HER2结合在一起,形成了所谓的二聚体,而这种二聚化与乳腺癌的不良治疗结果有关。在PNAS(美国国家科学院院刊)报告揭示THC作用的抗癌机理:当THC结合至CB2受体,它打破了CB2 - HER2二聚体,引发了肿瘤消退信号的连锁反应。
THC 和三阴性乳腺癌
三阴性,预后最差的乳腺癌类型,通常对化学疗法反应不佳。但是西班牙小组发现,THC和富含THC的大麻油都为改善这种高度侵袭性癌症的治疗效果提供了希望。再次,发现富含THC的全植物提取物在体外以及在小鼠模型研究中在降低癌细胞生存力方面比单独的THC更有效。
还有其他一些例子,其中植物大麻素和标准化学治疗剂的组合产生的抗肿瘤反应增强,超过了任何一种疗法的功效。一项2期临床试验测试了Sativex(同等的THC和CBD混合物)与替莫唑胺(替莫唑胺)(一种用于癌症的“标准”化学疗法)的强度,结果为阳性。
癌症患者通常使用几种单一化合物的药物进行治疗,以期待创造出可以击中多个靶标的治疗方法。西班牙科学家写道:“尽管目前的医学主要基于使用具有单一靶标的纯化合物,但越来越明显的是,对于像癌症这样复杂的疾病,采用多靶点方法可能会更有效。”
西班牙小组研究的结果以及其他研究人员提供的令人信服的数据表明,全植物大麻油提取物和多靶点癌症疗法的前景广阔。但是,西方医学系统及其典型的药物开发程序不利于批准复杂的植物制剂作为多靶点药物-部分原因是要阐明涉及多种化合物时的精确作用机制比研究单分子药物困难得多。这是针对单个主要结果的。
本文观点:
THC分离物和全植物大麻提取物均显示出有效降低肿瘤生存力的事实,这确实具有开创性,应成为推动无毒,以大麻素为基础的乳腺癌治疗方法发展的动力。
西班牙研究人员称,鉴于“迄今为止尚未有证据发现对大麻具有抗药性的肿瘤,所以大麻素疗法成为治疗癌症的一种新的医学研究方向。考虑到不同的癌症类型,以及未转化的大麻素在杀死肿瘤细胞的浓度下不受大麻素影响的事实,人们很容易推测这些化合物可以解决基本但尚未确定的细胞功能,所有癌细胞共享,而非癌细胞对应的癌细胞则不存在。”
西班牙小组在乳腺癌研究中通过证明具有多种成分的全植物大麻提取物比纯THC提取物更有效,突显了协同作用的重要性。研究人员承认,“这种治疗方法比纯大麻素有可能产生更好的治疗反应。”
西班牙科学家强调,“全植物大麻提取物在任何情况下都不会降低其它标准疗法的抗肿瘤功效。”对于使用大麻来控制化学不良副作用的癌症患者而言,这是个好消息。大麻很可能是治疗疼痛,恶心和食欲刺激的安全附加疗法。而且,它还可以提高标准化学疗法的疗效,这意味着与大麻一起使用时,化学疗法会更有效-要求的毒性剂量越来越小。
拥有化学博士学位的亚历克斯·安迪亚(Alex Andia)在纽约城市大学城市学院教授有机化学。他还是非营利组织化学化妆(Chemical Makeup)的负责人。

备注:

*西班牙乳腺癌研究的一个有趣发现与萜烯的作用不完全相关,萜烯是赋予大麻独特气味的芳香化合物。科学家创造了一种“ 萜烯鸡尾酒”,该大麻素由全植物大麻提取物中的五个最突出的萜烯组成:β-石竹烯,α-hu烯,橙花醇,芳樟醇和β-pine烯。但是,当添加到纯THC分离物中时,这种萜烯混合物不能提高单分子大麻素的抗肿瘤功效。这可能意味着将几种萜烯与THC分离物混合不会充分再现全植物大麻提取物的品质。如果是这样,表明其他大麻素化合物可能会增强THC的抗癌作用。作者注意到,该研究中使用的全植物大麻油提取物还含有可测量的大麻酚(CBG)和四氢大麻酚酸(THCA – THC的“原始”形式,不会使您高血糖)。CBG已在临床前模型中证明了对结肠癌的有效性,并且已知THCA与介导癌细胞系凋亡(细胞死亡)的PPAR(核)受体相互作用。可能需要所有这些化合物的组合才能达到西班牙乳腺癌研究中观察到的抗肿瘤反应。

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