【2019 CSCO】FRESCO研究最新亚组分析结果

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呋喹替尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的口服抗血管生成抑制剂，在随机、双盲、安慰剂对照的中国多中心Ⅲ期临床研究FRESCO中，呋喹替尼用于转移性结直肠癌（mCRC）患者的三线及以上治疗，显著延长总生存（中位OS；9.3个月 vs 6.6个月，HR 0.65，P＜0.001）和无进展生存（中位PFS；3.7个月 vs 1.8个月，HR =0.26，P＜0.001），安全性良好可控。FRESCO研究中手足皮肤反应（HFSR）是呋喹替尼组常见的药物相关不良事件，既往一些关于分子靶向药物的研究显示，HFSR可能是生存获益的预测因子。FRESCO研究显示受试者报告的HFSR绝大多数均为1~2级，报告HFSR者使用呋喹替尼的剂量强度并未明显降低，且对呋喹替尼耐受良好。基于此，研究者进一步做了一项回顾性分析，探索呋喹替尼治疗的受试者报告的HFSR与生存获益的关系。在刚刚召开的中国临床肿瘤学会（CSCO）大会上，白玉贤教授代表FRESCO研究者报告了此次分析的结果。

研究设计

FRESCO是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期临床研究，在中国的28家医院进行。共入组416例至少接受过二线标准化疗并失败的mCRC患者，按2∶1随机接受呋喹替尼5 mg qd治疗，每4周为1周期，服药3周停药1周（n=278），或安慰剂治疗（n=138），治疗直至疾病进展、死亡、毒性无法耐受或撤回知情同意书。

研究方法

此次分析的对象是意向性治疗人群中至少完成了1个周期的呋喹替尼治疗并进入第2周期呋喹替尼治疗的患者亚组，根据患者是否报告手足皮肤反应分为报告HFSR组和未报告HFSR组，基于Kaplan-Meier法对各组的OS和PFS进行估计，采用Cox比例模型估计HR，log-rank检验计算P值。

研究结果

共255例患者完成了1个周期的呋喹替尼治疗后进入第2周期的治疗，其中133例（52%）报告HFSR，122例未报告HFSR。首次报告HFSR发生的中位时间为22天。133例报告HFSR的患者中，103例（77%）是在前2周期报告，30例（23%）在2周期后报告。

133例报告HFSR的患者中，其中1~2级104例（40.8%），3级29例（11.4%），未报告4~5级HFSR发生。

有1例（0.4%）患者因HFSR致永久停药，19例（7.5%）剂量降低，17例（6.7%）药物中断，95例（37.3%）保持原剂量未改变。

关于HFSR与药物剂量强度的分析显示，呋喹替尼总曝露时间中位数在报告HFSR和未报告HFSR的患者分别为5.5个月和3.1个月；中位治疗周期数分别为6.0和3.5；中位剂量强度均为3.7 mg/d和3.1 mg/d；相对剂量强度均为1.0。简言之，报告HFSR的患者药物剂量强度未明显降低。

生存分析显示，呋喹替尼组报告有HFSR的患者中位OS（11.24个月）较未报告HFSR的患者（7.54个月）显著延长，死亡风险降低43%（HR 0.57，P＜0.0001），呋喹替尼组无论是否报告HFSR，OS均长于安慰剂组的6.57个月；呋喹替尼组报告有HFSR的患者中位PFS较未报告HFSR的患者也显著延长（5.49个月 vs 3.48个月，HR 0.70，P=0.008），呋喹替尼无论是否报告HFSR，PFS均长于安慰剂组的1.84个月。

研究结论

此次分析结果与FRESCO研究的总体结果一致，即相较于安慰剂，患者都能从呋喹替尼治疗中获益。而进一步的亚组分析显示，报告HFSR的患者可能从呋喹替尼中获益更多。在报告的HFSR中，绝大多数为1~2级，报告HFSR者使用呋喹替尼的剂量强度并未明显降低，且对呋喹替尼耐受良好。

               

白玉贤

教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科
教研室主任 硕士生导师 消化肿瘤内科主任 临床药理基地内科专业负责人
承担并主持多项国自然及省市科研课题
参与多项国际多中心临床研究项目
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会光动力治疗专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会副主任委员
黑龙江省医学会化疗专业委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
中国生物工程黑龙江省靶向治疗专业委员会主任委员

专家点评

本届CSCO大会上报道的根据FRESCO研究中患者有无报告HFSR进行的生存分析，有如下几点启示：

1. 此次分析显示出了与FRESCO总体人群相一致的结果，即无论患者有无报告HFSR，均获益于呋喹替尼治疗，进一步巩固了呋喹替尼对于标准治疗失败的转移性结直肠癌的标准治疗地位。

2. 进一步的亚组分析提示，报告HFSR的患者，无论OS还是PFS，均较未报告HFSR者显著更优。表明出现HFSR不是坏事，反而可能预测患者服药后的疗效更好，因此，治疗期间出现HFSR可能作为呋喹替尼的疗效预测标志物。

3. 133例报告HFSR的患者中，HFSR大多发生于治疗的2周期内（103例），只有少部分于治疗的2周期后发生（30例）。说明HFSR倾向于在治疗的早期发生，近一半的患者在服药第1周期出现，3/4的患者在服药第2周期出现，并且随时间推移而机率降低。今后的研究或可进一步探索2周期内发生HFSR与未报告者以及2周期后发生HFSR的患者预后是否有差异，进一步明确HFSR作为疗效预测标志物的价值。

4. HFSR大多为1~2级，临床可控，报告HFSR者使用呋喹替尼的剂量强度并未明显降低，说明患者对呋喹替尼的耐受好，依从性佳，HFSR并未影响患者治疗。

由此可见，使用呋喹替尼后出现HFSR并不可怕，反而可能是疗效更佳的标志物。在临床工作中，要正确引导患者对HFSR的认识，增强患者的治疗信心，帮助患者更好地进行抗肿瘤治疗。