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方勇教授:常见免疫相关不良反应有哪些?如何处理?| CSCO 2019

 生物_医药_科研 2019-09-23


在肿瘤免疫检查点抑制剂临床毒副反应监测管理中,有“五大支柱”,分别为预防、预见、诊断、治疗、监控。



近年来免疫治疗的相关研究捷报频传,免疫检查点抑制剂俨然已成为当下肿瘤领域炙手可热的新星。然而在临床实践中,免疫相关不良反应(irAE)的发生,也为医患带来了许多困扰。irAEs主要有哪些?应如何处理?

9月19日,中国临床肿瘤学会(CSCO)大会的抗肿瘤药物安全管理专场中,浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授发表了题为《免疫检查点抑制剂临床毒副反应监测管理》的演讲,为与会的观众全面、详细地介绍了临床常见的irAE及其处理原则。
 

免疫相关不良反应的发生机制及特点

在演讲的开始,方勇教授先阐述了免疫检查点所致irAE的病理生理学机制:
 
  • 在正常组织中,免疫检查点通路可阻断过度的免疫反应,而肿瘤细胞表面表达的非正常组织表达抗原可使机体产生抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞通过免疫检查点通路如CTLA-4和PD-1下调免疫反应,阻断免疫检查点通路可减少对免疫系统的抑制作用,激活抗肿瘤的免疫反应。然而这种免疫活化作用会降低自身免疫耐受性,从而导致irAE的发生。

 
这类irAE通常是低级别的不良反应,但仍有可能威胁生命。irAE的常见靶器官包括皮肤、胃肠道、肝、肺、内分泌器官。心脏、肾脏、神经、眼的irAE相对少见。
 
方勇教授总结了几种免疫检查点抑制剂的大型临床研究中不良事件(AE)发生率(表1)。在研究中,3/4级AE发生率为7%~13%。
 
 表1 常见免疫检查点抑制剂在临床研究中AE发生率

 
通常情况下,irAE一般都发生较早,大多数在给药后数周到3个月之间发生,也有的irAE在终止治疗后后才开始发生。尽管irAE的发生时间不同,大体在1~6个月内发生,但是大部分irAE是可逆的。
 
如帕博利珠单抗研究数据显示,毒性出现时间,肝脏>肺炎>肠炎>甲减>甲亢>严重皮肤毒性。各部位的不良反应时间跨度也不一致,内分泌毒性恢复时间最长。
 
方勇教授指出,药物半衰期与irAE的发生密切相关。半衰期长的药物造成靶点的持续抑制与占据,更容易引起irAE。免疫抑制剂的半衰期不同,一旦出现irAE的恢复时间也不一样。因此,缩短PD-1抗体的半衰期,可有效减少irAE的发生。
 

常见免疫相关不良反应及处理原则

方勇教授认为,要预防irAE的发生或规范管理irAE,首先应熟知以下几方面的知识:
 
1、了解irAE的毒性谱

最常见的irAE包括皮肤黏膜毒性,结肠炎和腹泻,肝毒性,内分泌不良反应,而肺、肾、眼。神经、血液等器官相对不易受累。
 
2、确定免疫毒性的风险因素

充分了解自身免疫性疾病的个人史、家族史、肿瘤浸润、条件致病菌、遗传背景、联合用药以及职业暴露。
 
3、特殊患者

高龄患者(≥65岁)、怀孕和哺乳期、自身免疫性疾病、慢性感染者慎用。
 
4、药物相互作用

全身皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂可用于治疗irAE。
 
irAE处理原则如下:
 
表2 irAE总处理原则 


表3  irAE处理通用原则:激素应用

 
表4  irAE管理的基本推荐

备注:对于2级免疫相关不良反应,类固醇指强的松;对于3/4级免疫相关不良反应,类固醇指Ⅳ甲基强的松龙
HRT:激素替代疗法
b:对于持续性皮疹或瘙痒,可使用含尿素软膏或口服止痒药或局部类固醇
c:建议使用止泻药物(洛哌丁胺),口服水合液和电解质补充剂
 
方勇教授为观众介绍了irAE中的“三最”,即:最多见、影响最深、与预后最差。
 
最多见:皮肤毒性
 
皮肤毒性是CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂治疗的患者最常见的AE(34%~43%),严重AE少见,且通常不需要减量和/或停药。最常见的皮肤AE为皮疹、瘙痒和白癜风。白癜风通常见于黑色素瘤患者,需排除威胁生命的急症的可能,例如伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹、畸形发热性中性粒细胞增多性皮肤病(Sweet综合征),Steven-Joson综合征及中毒性表皮坏死松解症。
 
在皮肤相关的irAE中,有一类特殊类型的皮疹:反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)。这种皮疹常见于卡瑞利珠单抗单药治疗的患者,RCCEP程度较轻且有自限性,任意级别发生率74.1%,3级以上发生率仅为0.6%,在发生的RCCEP中1级占大部分(60.1%)。RCCEP可控,不影响生命安全。其中位发病时间为0.9个月,持续的中位时间4.6个月,用药6个月,部分患者可自行缓解和消退,并不留下明显瘢痕。
 
影响最深:肺毒性
 
肺毒性irAE发生率不高,免疫治疗应注意风险因素(是否有基础肺疾病、肺部感染、放疗史等)。NSCLC患者中,肺毒性irAE发生的中位时间为2.1个月,恶性黑色素瘤患者中的发生中位时间为5.2个月。KEYNOTE-001研究发现,曾有胸部放疗史的患者使用pembrolizumab后,较无胸部放疗史者更容易出现治疗相关的肺损伤(13%:1%)。第五级肺炎发生率为0.1%。
 
预后最差:免疫性心肌炎
 
美国范德堡大学Douglas B Johnson教授在2018年3月发表于著名医学期刊《Lancet》的一篇文章中,分析了发生严重心肌炎的101例患者,其中46位死亡。收集既往发表文献发现,2014年报道1例,2015年报道6例。2016年报道15例,2017年报道77例,报道数量逐年增多。在101例患者中,57%使用PD-1单抗,27%使用PD-1单抗+Ipilimumab。中位发生时间为27天,其中76%在6周内出现,最短5天。 
 

特殊情况与免疫检查点抑制剂

停药后再次治疗
 
既往曾经出现irAE的患者再次治疗,疗效与安全性如何?一项研究的数据为这个问题提供了可参考的答案。
 
该研究纳入了482例接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者,15%的患者因出现irAE而延迟或停药。其中38例患者再次接受治疗。在38例患者中,只有3例患者(8%)再次出现应答。
 
停药后再次使用PD-(L)1抑制剂,导致半数患者再次出现相同或新的irAE。但这些irAE大多能较好地得到控制。方勇教授建议,曾出现irAE的患者再次接受ICIs治疗时应紧密监测。
 
抗生素
 
法国Gustave Rossy癌症中心学者Derosa团队在一项研究中,纳入了转移性肾细胞癌患者80例,其中PD-1/PD-L1抗体单药治疗67例,PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗10例,抗PD-L1联合贝伐珠单抗3例,均获得明确使用广谱抗生素资料。结果显示,抗生素治疗患者较为接受抗生素治疗患者PFS明显缩短(1.9个月vs 7.4个月,p<0.001),OS明显缩短(17.3个月vs 30.6个月)。研究结果提示,抗生素或可降低肿瘤免疫治疗疗效。
 
限制使用的患者类型
 
  • 活动性自身免疫性疾病,过去2年内需要全身性治疗

  • 单抗重度超敏反应史

  • 长期全身性类固醇治疗

  • 间质性肺疾病,需要糖皮质激素控制

  • 需要治疗的活动性感染

  • 活动性HBV/HCV肝炎

  • HIV史

  • 近30天内的或病毒疫苗接种史

  • 有症状的脑转移、癌性脑膜炎

 
方勇教授强调,在进行免疫治疗前,应与患者充分沟通,保证其对可能发生的irAE知情。如跨适应证使用免疫治疗药物,还需签署跨适应证知情同意书。
 

总结

最后,方勇教授总结道,在肿瘤免疫检查点抑制剂临床毒副反应监测管理中,有“五大支柱”,分别为预防、预见、诊断、治疗、监控(图1)。做好这五方面的工作,正确管理irAE,将使接受免疫治疗的患者获益更多。
 

图1 肿瘤免疫检查点抑制剂临床毒副反应监测管理五大支柱


本文首发:医学界肿瘤频道

本文作者:医学界CSCO报道组(小池)

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