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曾浩教授访谈视频 曾浩教授：肾癌发病的分子机制主要与VHR突变和低氧诱导因子信号通路活化有关，因此绝大部分治疗都是集中于血管生成通路信号。但研究也已发现，初诊的肾癌患者有约28%~30%存在PI3K-AKT-mTOR信号通路的改变，这提示肾癌患者有mTOR抑制剂的治疗前景。随着治疗的推进，临床发现，一线使用TKI及进行后线包括免疫治疗后，PI3K-AKT-mTOR信号通路活化的机会大大增加。初诊肾癌患者mTOR基因的突变约占3%，但随着治疗进展，可迅速增至10%~30%左右。因此mTOR抑制剂在肾癌治疗中也具有非常重要的地位和价值，临床需要给予更多关注。 RECORD-1、RECORD-4等临床试验奠定了mTOR抑制剂在肾癌二线治疗中的地位，但在未来的精准治疗中，mTOR抑制剂的适用人群还将可能大大扩展。 曾浩教授：RECORD-1并不是严格意义上的mTOR抑制剂依维莫司二线治疗临床试验，因为其中也入组了三线和四线的患者。但尽管如此，该研究还是获得了非常好的结果，即使是在舒尼替尼治疗失败的患者中，使用mTOR抑制剂仍然能够获得较安慰剂更好的生存。 因此，诺华公司继续开展了以依维莫司二线治疗为主的临床试验RECORD-4。该研究为一项临床Ⅱ期单臂研究，纳入患者都经一线舒尼替尼、培唑帕尼或其他治疗失败，结果显示，二线依维莫司治疗的无进展生存（PFS）为7.8个月。这一数据与AXIS研究中阿昔替尼的数据非常相似，甚至在数值上有更长的趋势。因此，RECORD-1和RECORD-4这两项研究奠定了mTOR抑制剂依维莫司在晚期肾癌二线治疗中的地位。 RECORD-3研究对依维莫司和舒尼替尼序贯治疗的顺序进行了探索。结果提示，对于大部分患者，舒尼替尼序贯依维莫司可能疗效相对更好。但值得指出的是，该研究还进行了3个事后分析，这对于临床实践有重要指导意义。2016年发表的第一项事后分析对生物标志物进行了分析，发现有29种生物标志物可以独立预测依维莫司的疗效，9种生物标志物可以独立预测舒尼替尼的疗效。因此，对患者血样进行分析，如能发现生物标志物，对于先用依维莫司还是先用舒尼替尼会有很好的临床指导意义。 另一项事后分析对透明细胞癌相关基因进行了分析，其中的重要发现是PBRM1基因的突变。这一突变对免疫治疗有效，但事后分析也发现对于mTOR抑制剂和TKI治疗，如果存在PBRM1突变，依维莫司似乎较舒尼替尼疗效更好，前者PFS可达12.8个月，而舒尼替尼只有11个月左右。 第三项事后分析通过免疫组化分析了PTEN缺失的情况，因为第二项事后分析中发现PTEN基因突变与依维莫司疗效无关，但对蛋白水平进行检测后发现，PTEN蛋白的缺失与依维莫司疗效相关，提示临床工作中通过简单的免疫组化就可以判断患者是否可能从依维莫司治疗中获益。 目前，我国只有TKI和mTOR抑制剂两类靶向药物获批用于晚期肾癌的治疗。因此，在精准治疗大背景下，结合我国国情，通过基因检测获得相关数据，可以对晚期肾癌治疗起到很好的指导作用。 曾浩教授：依维莫司在肾癌联合治疗中也有很大值得尝试的地方。因为，VHR突变和低氧诱导因子信号通路和PI3K-AKT-mTOR信号通路有一部分重叠。有些患者可能既有低氧诱导因子信号通路-1α的活化，也有PI3K信号的活化，这一患者比例约有10%~20%，对于这部分患者，理论上TKI联合依维莫司会取得很好的治疗效果。 回顾所有有关mTOR抑制剂二线治疗的临床研究可以发现，如果患者使用强效TKI治疗失败后，使用mTOR抑制剂似乎较使用其他TKI二线治疗疗效更好。而在仑伐替尼联合依维莫司二线治疗的研究中，PFS达到14.6个月，中位总生存（OS）可以25.5个月。即使在一线治疗中，这一数据也是相当可观的。 其次，一线使用TKI治疗后，PI3K通路的突变率会增加。因而，如二线治疗还希望使用TKI，则联合mTOR抑制剂也会起到如虎添翼的效果。此外，mTOR抑制剂和TKI联合治疗的毒性谱不同，毒性反应的叠加效应并不显著，是中国肾癌患者二线治疗可以尝试的方案。 曾浩教授：非透明细胞癌对于临床医生和患者都是一个挑战，治疗选择和治疗策略都相对较少。总体上，非透明细胞癌的治疗模式可能更加偏向免疫治疗，但mTOR抑制剂也有重要应用价值。非透明细胞的癌最常见的一种类型是乳头细胞型，特别是对于2型乳头状肾细胞癌，美国NCCN指南就推荐了包含mTOR抑制剂的联合治疗。研究显示，对于乳头状肾细胞癌患者，依维莫司联合贝伐珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）可达43%，且患者的OS可以超过20个月。这是一种非常值得尝试的治疗方案。此外，基因突变检测发现，ARDA1A基因的改变可以提示有乳头状形态学改变的肾癌患者对mTOR抑制剂联合贝伐珠单抗的治疗反应更好。因此，至少对于乳头状细胞癌，mTOR抑制剂是可以尝试的。 此外，肉瘤样分化的透明细胞癌虽然是透明细胞癌，但治疗效果非常差。但事实上，一些小样本回顾性研究也发现，mTOR抑制剂联合TKI治疗对肉瘤样分化患者也能取得很好的治疗效果。当然，这在临床诊疗中，还需要进一步探索和尝试。 曾浩教授 ◆ 四川大学华西医院泌尿外科，教授，博士研究生导师 ◆ 中华医学会泌尿分会青年委员会 委员 ◆ 中华医学会泌尿分会青年委员会肿瘤学组 组长 ◆ 中华医学会泌尿分会国际交流委员会 委员 ◆ 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会 委员 ◆ 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会 委员兼副秘书长 ◆ 中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会青年委员会 副主任委员 ◆ 四川省泌尿外科专委会 常委 ◆ 四川省泌尿外科专委会肿瘤学组 副组长 ◆ 四川省泌尿外科专委会青年委员会 副主任委员 ◆ 四川省抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 候任主任委员 ◆ 四川省肿瘤（精准治疗）学会 常务理事 ◆ 四川省肿瘤（精准治疗）学会泌尿生殖肿瘤专委会 副主任委员 ◆ 四川省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会 常委兼秘书长 ◆ 四川省医学会医疗事故技术鉴定专家库 鉴定专家 ◆ 成都医学会泌尿专科分会 委员 ◆ 成都医学会泌尿专科分会晚期前列腺癌学组 组长 ◆ 成都医学会泌尿专科分会晚期肾癌学组 委员 *仑伐替尼尚未在中国取得晚期肾癌适应证，本资料目的在于提供疾病领域相关知识，仅供医疗卫生专业人士参考。 |
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