Bluebird：慢病毒基因疗法II/III期临床数据积极，CAR-T、TCR-T也正在路上

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2019年9月20日/医麦客 eMedClub/--今年6月14日，Bluebird bio获欧盟批准上市的基因疗法Zynteglo以177万美元定价引起业界轰动，而Zynteglo也成为目前全球第二昂贵药物。

这周三，在希腊雅典举行的第13届欧洲儿科神经病学学会（EPNS）大会上，Bluebird bio公布了其慢病毒基因疗法Lenti-D™治疗CALD（脑肾上腺脑白质营养不良）患者的最新临床结果。

基于长达5年的2、3期Starbeam研究跟进，数据表明所有接受Lenti-D治疗的CALD男孩在24个月内没有主要功能障碍（MFDs），值得注意的是，没有关于移植失败或治疗相关死亡报告，且不良事件通常与清髓性调节一致。

Bluebird 首席医疗官David Davidson说，这些结果支持Lenti-D治疗CALD的潜力，我们希望这可能成为受这种毁灭性疾病影响的男孩及其家人的选择。

Lenti-D基因疗法

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CALD

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种罕见的X连锁代谢紊乱，由ABCD1基因的突变引起，该突变影响肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP）的产生，而该蛋白对于非常长链脂肪酸（VLCFAs）的分解是至关重要，缺少该蛋白后会引起VLCFAs的毒性积累。而约35-40％ALD的男孩会发展为最严重的ALD形式--CALD。

CALD通常在儿童早期阶段出现，未经治疗病情进展迅速，在CALD中，大脑中VLCFAs的积聚导致神经细胞周围的保护性髓鞘破坏，损害神经细胞与大脑通信的能力，进而导致大多数患者的神经功能严重丧失，最终导致患者死亡。

•     Lenti-D

Lenti-D基因疗法采用Bluebird专有的慢病毒载体，将ABCD1基因的功能性拷贝转导至患者自身造血干细胞（CD34+），随后患者经历清髓和移植。添加该基因可促使功能性ALDP酶的产生，进而可抑制由VLCFA积累导致CALD中的神经变性。Lenti-D以单次输血方式提供。

▲ Lenti-D基因治疗（图片来源：bluebird bio官网）

目前，FDA已授予Lenti-D治疗CALD的突破性疗法资格、孤儿药资格以及罕见儿科疾病资格认定，EMA也授予其孤儿药资格认定。

截至4月25日，31名患者中有29名接受了Lenti-D基因治疗。 在完成两年随访期的17例患者中（中位随访41.4个月），其中88％（15例患者）存活且无严重功能障碍。在Lenti-D治疗后24个月没有报告急性或慢性GvHD病例，研究人员报告没有移植失败的病例。

核心产品-

Zynteglo

Zynteglo是由Bluebird 开发的一款基于慢病毒的自体干细胞疗法，被EMA批准用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者。

Zynteglo通过慢病毒载体将具备功能的人βA-T87Q-珠蛋白基因导入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些干细胞回输到患者体内，使其能自主生成β-珠蛋白，从而消除或大幅降低继续输血治疗的必要性。这种疗法它受限于供体，也没有移植细胞被排异和移植物抗宿主病的风险。

今年6月14日，Bluebird在欧洲血液学协会(EHA)上公布了已完成的I/II期Northstar HGB-204研究，以及正在进行的III期HGB-207研究和HGB-212研究的最新结果，目前临床数据显示，Zynteglo可以使特定基因型TDT患者免于输血长达3.8年。

布局肿瘤免疫疗法

• CAR-T疗法

在2013年和Cellgene合作共同研发CAR-T产品。目前公司备受瞩目的领先的CAR-T产品，就是和Celgene合作开发，一款以BCMA为靶点，针对复发或者难治的多发性骨髓瘤的产品bb2121。目前，bb2121疗法已经获得了FDA授予的突破性疗法认定。

2018年3月，Bluebird 再次与Cellgene达成了一项合作研发协议，Bluebird将从4月份开始支付bb2121开发成本的一半，以此共享在美国产生的利润，而bb2121在美国之外的产生利润则由Cellgene获得。

• TCR-T疗法

2016年9月，Bluebird 与Medigene AG达成合作协议，根据协议条款，Medigene负责利用其TCR技术平台发现TCRs，Bluebird将承担TCR-T细胞产品候选药物的临床前和临床开发及商业化，并将获得涵盖所选择的TCR的知识产权的独家许可。

▲慢病毒载体对T细胞进行修饰(图片来源 Bluebird)

2018年5月14日，Bluebird进一步扩大了与Medigene 的战略联盟，将重点研究和开发针对癌症的TCR-T细胞免疫疗法。据修订协议条款，通过Medigene发现的特定TCR潜在候选产品的靶抗原/MHC限制性组合的数量将从四个增加到六个。如果针对几个适应症的市场得到了成功开发，Medigene每个TCR项目可以获得高达2.5亿美元的里程碑付款。

2018年8月6日，Bluebird和再生元(Regeneron )达成合作，将各自的技术平台应用于新型癌症免疫细胞疗法的发现、开发和推广。再生元将在Bluebird投资1亿美元，合作将锁定在六个细胞疗法，双方分担研发费用，直至进入临床试验IND申请为止。

2018年8月23日，Bluebird宣布，与Gritstone Oncology达成合作协议，将研发和推广用于癌症治疗的细胞疗法产品。

Bluebird在2015年宣布和Kite建立战略合作关系，共同致力于TCR-T的研发，针对HPV相关的癌症。