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病例介绍 地点：台湾高雄长庚大学医学院高雄长庚纪念医院儿科 患儿，女，16岁，因巩膜黄疸症状入院治疗1周。伴随症状包括右上腹间歇性钝性腹痛和茶色尿。追溯她的病，在出现黄疸前1个月，常规健康检查发现肝酶升高（天冬氨酸转氨酶[AST]397 U/L和丙氨酸转氨酶[ALT]437 U/L）。没有酗酒、病毒感染或接触血液制品的病史。在此期间未观察到发热、恶心、呕吐或粘土色大便，也未服用任何药物。没有已知的系统性或遗传性疾病。有服用非特定止痛药后出现皮疹的病史。 到急诊室后，生命体征如下：体温36.5°C；脉搏90/min；呼吸频率20/min；血压115/68 mmHg；室内空气饱和度100%。巩膜正常。未发现淋巴结肿大或颈部肿块。胸部对称扩张，呼吸音清晰，心音正常，无杂音。腹部柔软，肠音正常，右上腹轻度隐痛。四肢无紫绀或点状水肿。 实验室检查显示没有白细胞增多（白细胞计数5400/μl），贫血（血红蛋白，10.5 g/dl）。直接胆红素（8.69 mg/dl）、总胆红素（11.6 mg/dl）、AST（931 U/L）、ALT（507 U/L）、低蛋白血症（2.8 g/dl）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）（23 U/L）、碱性磷酸酶（136 U/L）、延长凝血酶原时间（PT；14.8 s）和激活部分凝血活酶时间（APTT；36 s））。在胆汁性肝炎的印象诊断下，入院接受进一步观察和治疗。 入院后，给予熊去氧胆酸治疗胆汁性肝炎。病毒性肝炎、单纯疱疹病毒呈阴性。血清铜蓝蛋白（21.40 mg/dL）和铜（101.9μg）均在正常值范围内。腹部超声显示胆囊壁厚（0.5cm），有胆囊周积液，可能与肝炎有关。尽管使用熊去氧胆酸，但胆红素水平升高。 3天后的随访肝功能测试显示总胆红素为15 mg/dl（直接，10.96 mg/dl）；AST/ALT为1123/553 U/L；GGT为23 U/L；白蛋白为3.0 g/dl。同时测定血清铁含量，排除血色素沉着症，铁含量升高（212μg/dl），总铁结合能力（TBC）和血铅浓度均在正常范围内。溶血试验包括直接和间接Coombs试验、外周血涂片、红细胞脆弱性试验和网织红细胞试验均为阴性，而外周血涂片显示出现Rouleaux形成，表明内皮损伤。抗核抗体（ANA）滴度阳性（1:1280），红细胞沉降率高（ESR；92 mm/h），c3和c4水平低（c3，45.6 mg/dl；c4，2.68 mg/dl），抗线粒体和平滑肌AB试验结果阴性，初步诊断为自身免疫性疾病。 进行肝活检以确诊自身免疫性肝炎。 肝活检病理报告显示，小叶性肝炎具有明显的淋巴浆细胞浸润、桥接和融合坏死，界面活性显著，符合自身免疫性肝炎（图1）。 然而，患者在肝活检后出现39.2°C的发热，对其进行头孢唑啉的抗生素治疗。对乙酰氨基酚给药后，上肢出现全身性斑丘疹，伴有瘙痒。疑似对乙酰氨基酚过敏，停药后皮疹自行消退。然而，一天后出现了蝴蝶状双侧红紫色面部皮疹。这种面部疾病皮疹在住院期间持续存在。抗ds-DNA抗体阳性（242U/ml）和Igg4080（mg/dl），抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体检测结果均为阴性。 图示肝活检的病理学表现为明显的淋巴胞浆细胞浸润（LPI）、桥接坏死（BN）和融合坏死（CN），以及显著的界面活性（IH），这些表现与自身免疫性肝炎相符。 注射白蛋白3天以纠正低白蛋白血症（1.92 g/dl）。对不动杆菌血培养阳性的患者给予头孢他啶抗生素治疗，发热症状逐渐消退。由于患者符合I型自身免疫性肝炎和系统性红斑狼疮系统性狼疮协作门诊（SLIC）诊断标准，静脉注射甲基强的松龙40 mg q12h，然后根据肝功能测试结果和胆红素水平逐渐降低，随后口服强的松龙50 mg/天。5天的甲基强的松龙治疗后的实验室数据显示改善的肝酶（AST，160 U/L；ALT，226 U/L）；血清IgG（2990 mg/dL）；总胆红素，6.3 mg/dL（直接胆红素，3.96 mg/dL）；抗-DsDNA抗体水平（201.3 WHO单位/ml）。出院后临床症状得到了满意的缓解。 自从第一次儿科风湿病门诊随访以来，每天一次服用类固醇保留剂羟氯喹200 mg治疗系统性红斑狼疮。 2个多月后，满月面出现，体重从55公斤增加到66公斤。 6周类固醇治疗后，采用硫唑嘌呤50mg/d，同时伴有红细胞沉降率降低和面部马拉尔皮疹缓解。 强的松在3个月内逐渐减少到5mg/d的维持剂量。 治疗4周后转氨酶水平下降80%，而肝功能测试结果在2个月内完全正常化。 在过去3年的门诊随访中，患者病情保持稳定，没有复发。没有发现肾或中枢神经系统参与了系统性红斑狼疮。然而，经过3年的治疗，自身免疫性肝炎没有得到缓解（ANA滴度，1:80）。肝功能测试结果仍在正常范围内（AST，14 U/L；ALT，7 U/L）。其他风湿性实验室检查显示，正常的完全血细胞计数，升高的血沉（40 mm/h），抗ds-DNA抗体（<40.5 who单位/ml），正常的补体水平（c120.0和c4 15.5 mg/dl）。腹部超声检查未显示肝纤维化或肝硬化。 维持药物包括强的松5 mg Qod、硫唑嘌呤50 mg Qod和羟基氯喹200 mg Qod。 病例述评 对于有系统性红斑狼疮和肝功能受损的儿童，应考虑筛查自身免疫性肝炎，因为这两种疾病可以同时发生为重叠综合征。反之，当自身免疫性肝炎患者出现疾病或其他皮疹时，应怀疑系统性红斑狼疮和自身免疫性肝炎重叠。肝活检在确定系统性红斑狼疮与肝损伤或与自身免疫性肝炎重叠的鉴别诊断中起着重要作用。及时诊断和调整进一步的治疗计划可以改善疾病的预后，预防肝病的进展。 根据以往重叠综合征的研究，疾病复发是常见的，长期低剂量强的松或硫唑嘌呤治疗仍是多次复发后的首选治疗方法。在以前的复发和再治疗后，28%的患者可以达到无治疗状态。只有少数患者会发展为肝硬化，需要肝移植。尽管目前病情严重，但有或无硫唑嘌呤的皮质类固醇对儿童的反应通常很好。然而，在最近几年自身免疫性肝炎-系统性红斑狼疮重叠的病例报告中，似乎有一种非复发相关性。有研究报道8例儿童系统性红斑狼疮-自身免疫性肝炎重叠患者免疫抑制治疗反应良好，自身免疫性肝炎预后良好。由于病例数仍然很少，如果将来报告更多病例，应进一步讨论。 |
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