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过去的十多年里，越来越多的证据表明，生活在我们每个人肠道中的共生微生物群落影响着我们生理的许多方面。我们已经在许多急性和慢性疾病中都观察到了肠道菌群的特异性改变，也就是菌群失调，而且不仅仅局限于胃肠道系统。肠道菌群还可以通过调节炎症、合成代谢、胰岛素敏感性、营养物质的生物利用度、毒素的释放和代谢活性调节因子等多种机制对远端组织和器官产生影响。 肠道菌群与宿主共同进化以满足互惠互利的生化和生理需求，这在一定程度上影响了宿主的健康。肠道菌群影响着肝脏和肠道的代谢，影响着我们的免疫和行为。骨骼肌也是人体主要的代谢器官之一，那么肠道菌群是否也可以调节骨骼肌的功能呢？“肠肌轴”真的存在吗？ 肠道菌群影响骨骼肌功能 无菌动物由于缺乏肠道微生物，提供了研究肠道微生物与宿主相互作用的机会。无菌动物的研究发现了很多肠道细菌与骨骼肌之间的关联： 1、与拥有肠道菌群的正常健康小鼠相比，缺乏肠道菌群的无菌小鼠的骨骼肌肉质量明显下降且表现出肌肉萎缩的迹象。给无菌小鼠重新定植肠道微生物可以恢复其骨骼肌质量。 2、骨骼肌质量是由肌肉蛋白质合成和蛋白质降解之间的平衡来维持的，无菌小鼠肌肉蛋白质的降解超过了蛋白质的合成，表现为肌肉中胰岛素样生长因子-1的表达降低，这在一定程度上可能是导致无菌小鼠骨骼肌肉质量下降的原因。重新定植肠道微生物可以恢复无菌小鼠胰岛素样生长因子-1的表达。 3、线粒体是细胞内的能量工厂，为它们的各种功能提供能量。无菌小鼠的骨骼肌的能量产生存在问题，它们似乎不太能够制造和利用线粒体，与线粒体功能相关的一些酶的活性降低。将正常小鼠的肠道微生物移植到无菌小鼠体内，可以提高无菌小鼠线粒体中酶的活性。线粒体中酶活性的增加帮助无菌小鼠的骨骼肌产生更多的能量。 4、对骨骼肌、肝脏和血清的核磁共振光谱分析显示，与正常小鼠相比，无菌小鼠的能量稳态被破坏，氨基酸代谢途径受到明显的干扰。 5、无菌小鼠的血清胆碱水平也有所下降，这是乙酰胆碱的前体，而乙酰胆碱是神经肌肉接头处的肌肉和神经之间信号交流的关键神经递质。骨骼肌功能是由中枢神经系统通过神经肌肉接头的神经传递来调控的。神经肌肉接头是运动神经元和骨骼肌纤维之间形成的高度特异性的化学突触。无菌小鼠中一些对神经肌肉接头的发育和功能至关重要的基因表达也减少了。重新定植肠道细菌可以提高无菌小鼠这些神经肌肉接头功能基因的表达。 6、无菌小鼠骨骼肌中肌钙蛋白编码基因表达降低，表明肌纤维收缩力可能受损。确实，无菌小鼠的肌肉力量和运动能力明显降低。重新定植肠道细菌可以增加无菌小鼠的肌肉力量。 7、短链脂肪酸是肠道细菌代谢膳食纤维的主要产物。给无菌小鼠补充短链脂肪酸可以部分逆转骨骼肌的损伤，通过防止肌肉萎缩和增强肌肉力量来支持骨骼肌功能。 这充分说明了肠道菌群在调节骨骼肌质量和功能方面发挥了重要作用，说明“肠肌轴”可能真的存在。 肠道菌群影响骨骼肌的可能机制 1、肠道菌群具有良好的调节合成代谢与分解代谢平衡的能力。无菌小鼠即使喂食高脂肪食物也不会发胖。相反，将营养不良的马拉维儿童的粪便菌群移植到无菌小鼠中会导致小鼠的生长停滞，这表明肠道菌群是促进合成代谢所必需的。此外，给易发生肌肉萎缩的转基因小鼠补充益生菌，可显著改善肌肉质量和大小，并预防肌肉质量随年龄增长而下降。 2、肠道菌群产生的多种代谢产物可被肠道黏膜吸收，影响骨骼肌的生理功能。其中一些被宿主用作营养物质，包括叶酸、核黄素、维生素B12、甜菜碱和一些氨基酸。这些营养物质对骨骼肌生理有不同的作用，从促进DNA合成和修复，到通过调节胰岛素生长因子-1刺激合成代谢和细胞增殖。一个健康的肠道菌群可以产生相应数量的这些物质，并促进氨基酸的生物利用度。相反，菌群失调可能与这些营养物质的产生和氨基酸的吸收减少有关，对肌肉蛋白质的更新产生负面影响。 3、其它微生物代谢物一旦进入循环系统，可能作为内分泌调节因子，对骨骼肌的代谢和功能产生重要影响。这些调节因子主要以短链脂肪酸为代表，比如乙酸、丙酸和丁酸。这些物质是由一些特定的微生物群落产生的，包括栖粪杆菌、丁酸单胞菌、琥珀弧菌、假琥珀弧菌，甚至一些非致病性的梭菌。它们具有明显的促进胰岛素敏感性、调节炎症、调节饱腹感和刺激脂肪组织分解代谢的作用，最终促进骨骼肌细胞的合成代谢。在肌细胞中，乙酸和丙酸促进葡萄糖吸收和激活一种叫做过氧化物酶增殖体活化受体δ的受体，导致线粒体生物合成增加。丙酸还能促进脂肪组织的脂质动员，改善肌肉线粒体中的脂肪酸氧化。丁酸可以通过抑制肌肉中的组蛋白去乙酰化酶，显著改善衰老小鼠骨骼肌横截面积和整体瘦肉质量。肠道菌群失调通常是选择性地减少产短链脂肪酸的细菌，从而可能降低骨骼肌的促合成代谢或抗分解代谢作用。 4、健康的肠道菌群还可以将食物中的某些物质转化为具有代谢活性的调节因子，影响肌肉功能。例如，一种特定的肠道微生物能够将石榴、坚果和覆盆子中所含的鞣花丹宁转化为一种名为尿石素A的化合物，显示出改善大鼠肌肉力量的能力。 5、肠道菌群失调与肠道黏膜通透性增加有关，导致细菌毒素甚至细菌细胞渗透到宿主循环系统中。这可能激活炎症反应，促进慢性炎症，而慢性炎症是导致肌肉萎缩的主要机制之一。 肠道菌群可能是克服肌肉减少症的关键 肌肉减少症，是指因持续骨骼肌量流失、强度和功能下降而引起的综合症。骨骼肌是人体运动系统的动力，肌肉的衰老和萎缩是人体衰老的重要标志，非常容易引起骨折以及关节损伤等问题。在老年人中，肌肉力量和质量随着年龄的增长而减少，在70岁以上的老人中，肌肉减少症的发病率为15-25%，到85岁以上的老人中发病率最高可达50%。患有肌肉减少症的老年人站立困难、步履缓慢、容易跌倒骨折，还会影响器官功能，可能引发心脏和肺部衰竭甚至死亡。 从生理病理学的角度来看，肌肉减少症是一种多因素的疾病，其影响因素包括不活动、营养不良、吸收不良、与衰老相关的运动神经元丢失，以及与衰老相关的内分泌因素，包括胰岛素抵抗、甲状腺功能异常、生长激素减少和性激素合成减少等等。然而，慢性全身性炎症起着核心作用。慢性全身性炎症足以降低胰岛素敏感性、促进肌肉蛋白降解、减少肌肉线粒体的生物发生和功能，损害肌肉毛细血管，最终导致肌肉质量和功能下降。事实上，肌肉减少症患者血清C反应蛋白水平升高。此外，衰老的免疫系统和营养不足可能在刺激慢性炎症的激活中发挥核心作用，从而导致肌肉减少症的发生。 虽然迄今为止还没有人类研究证实肠道菌群与肌肉功能之间的联系，但是所有上述与肌肉减少症有关的病理生理因素都可能受到肠道菌群的影响。对衰老相关肌肉减少症小鼠模型进行的一项研究也表明，肌肉减少症小鼠粪便菌群组成明显不同，产短链脂肪酸的细菌类群显著减少，氨基酸代谢能力明显降低。结合前面我们所介绍的肠道菌群影响骨骼肌质量和功能及其可能的机制，一定程度上证实了“肠肌轴”的存在，它可能也影响着肌肉减少症的病理生理学。 现在我们对肠道微生物的了解还只是冰山一角，其中还蕴藏着无穷无尽的宝藏等待着我们去发掘。“肠肌轴”的存在告诉我们肠道菌群可能在骨骼肌的功能、生长和发育中发挥着关键作用。骨骼肌质量和力量的损失通常伴随着年龄的增长而增长，肠道菌群可能是解决骨骼肌质量和力量损失的新方向。肠道微生物及其代谢产物也可能是克服老年人肌肉减少症的关键。 |
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