|
肺毛霉菌病又被称为肺接合菌病，是一种发病急、进展快、病死率高的肺部真菌感染疾病，临床较为少见，诊断和治疗比较困难。毛霉菌病分为6种：肺脏型、鼻脑型、胃肠型、皮肤型、混合型及播散型，其中肺毛霉菌病最为常见，而根霉菌属于接合菌门，毛霉目，毛霉科，根霉属。 临床资料 患者，男，56岁。因「咳嗽、咳痰1月余，加重伴咯血、发热17天」于2014年12月12日入院。 患者于2014年11月21日受凉后出现咳嗽、咳灰白色黏痰，无发热、咯血，无胸痛及呼吸困难等不适，于当地医院就诊，考虑「肺炎」，予抗感染对症输液治疗13天（具体药物不详），未见好转。 2014年12月4日患者咳嗽加重，伴有咯血，色鲜红，量不多，伴发热，最高体温39.4℃，伴有活动后胸闷、憋气及左侧胸部疼痛感，无放射性，当地医院胸CT检查：发现双肺多发感染伴空洞形成，考虑结核（图1）。 【图1】2014年12月4日胸部CT 2014年12月5日就诊北京某三甲医院，予对症抗感染（头孢及青霉素类），降血糖，纠正症酮症酸中毒，异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺诊断性抗结核治疗13天，症状未见减轻，并予左侧胸腔穿刺引流出约400ml淡黄色液体，经全面检查排除肺结核，复查胸CT未见好转。 患者2014年12月18日就诊解放军总医院急诊科，予美罗培南及莫西沙星抗感染，纠正低蛋白血症，雾化止咳、化痰等对症治疗4天，但仍发热，最高体温39℃。 为进一步治疗于2014年12月22日入住解放军总医院呼吸与危重医学科。自患病以来，自感乏力，精神状态、食欲、睡眠一般，体重明显降低，大小便正常，既往糖尿病病史10年，未规范治疗，血糖控制不佳，吸烟20年，约每日10支，无饮酒史。 入院查体 体温：38.9℃，脉搏：99次/分，呼吸：26次/分，血压：135/85mmHg，身高：174cm，体重：62kg，BMI：20.5，体型偏瘦，表情自然，自主体位，神志清醒，查体合作，全身皮肤粘膜正常，无黄染，全身浅表淋巴结无肿大及压痛，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及湿啰音，未及胸膜摩擦音，律齐，各瓣膜听诊区未及病理性杂音，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿。 入院时辅助检查 白细胞计数9.44 x10^9/L，中性粒细胞80%，淋巴细胞11%，C反应蛋白测定3.67mg/dl；尿糖定性试验150mg/dl，尿酮体试验阳性；甲型流感病毒检测阴性，乙型流感病毒检测阴性，衣原体抗体测定阴性，呼吸道合胞病毒抗体检测阴性，腺病毒阴性，副流感病毒阴性，Q热立克次体阴性，军团菌抗体测定阴性；真菌1，3-β-D-葡聚糖检测<50pg/ml，降钙素原（发光法）0.352ng/ml。 涂片查细菌革兰阳性球菌中量、革兰阴性杆菌中量、涂片查真菌未找到真菌、真菌培养+鉴定+药敏经鉴定无真菌生长。抗核抗体（ANA）阴性、抗双链DNA抗体（A-dsDNA）阴性、抗着丝点抗体（ACA）阴性、抗增殖细胞核抗原抗体（PCNA）阴性、MPO（酶免法）<20 U /mL（阴性），PR3（酶免法）<20（阴性）RU/mL、免疫印记阴性，金标1阴性，金标2阴性；结核感染T细胞检测（抗原B）0SFC，结核感染T细胞检测（抗原A）0SFC； 血培养（需氧菌）+鉴定+药敏普通培养5天无菌生长，血培养（真菌）+鉴定+药敏真菌培养5天无菌生长，厌氧血培养+鉴定厌氧培养5天无菌生长，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药基因检测阴性，癌胚抗原测定3.41μg/L、CYFRA21-11.62ng/ml、NSE10.50ng/ml、SCC0.7ng/mL， 2014年12月18日胸部CT：右上肺及左肺多发厚壁空洞，心包积液；两侧胸腔积液（图2）。 【图2】2014年12月18日胸部CT 入院诊疗经过 入科后（2014年12月22日）给予美罗培南 1g 1/q8h，伏立康唑200mg q12h，控制血糖。于12月23日行气管镜检查：左上叶各支气管见黄白脓性分泌物（图3）。 【图3】2014年12月23日气管镜检查左固有上叶、左舌叶可见大量黄白色分泌物 气管镜下留取痰标本回报肠球菌属，无真菌生长，未找到抗酸杆菌。糖化血红蛋白9.8%，血糖21.23mmol/L，CD4淋巴细胞亚群测定0.42、CD8淋巴细胞亚群测定0.41、补体C3测定70.6mg/dl、补体C4测定18.1mg/dl、IgA测定289.0mg/dl、IgE测定124.0IU/ml、IgG测定2220.0mg/dl、IgM测定105.0mg/dl、患者抗感染效果不明显，且持续发热。 12月29日复查胸部CT：肺部病变较前无明显变化（图4）。 【图4】2014年12月29日胸部CT 12月31日副鼻窦CT：未见明显异常（图5）。 【图5】2014年12月31日副鼻窦CT 12月29日胸左侧胸腔置管引流，化验见胸水橙色，比重1.037，蛋白定性阳性，胸水细胞总数：9568x10^6/L，白细胞568x10^6/L，单核细胞77%，多核细胞23%，胸水涂片及培养未见细菌及真菌，未找到抗酸杆菌。 12月31日再次行纤维支气管镜检查：左肺各支气管见中等量黄白色分泌物，上肺为重，左固有上叶，尖、后段见痰栓，保护性毛刷送检，左舌叶盲检5块送检【图6】。 【图6】2014年12月31日气管镜检查左固有上叶、左舌叶可见大量黄白色分泌物，左固有上叶后段可见痰栓 2015年1月2日，毛刷送检回报丝状真菌，病理回报炎性渗出组织内可见真菌孢子及菌丝，不除外毛霉菌可能，需结合微生物培养明确分型【图7】。 【图7】2015年1月2日气管镜左肺舌叶下舌支盲检，病理：炎性渗出组织内可见真菌孢子及菌丝，不除外毛霉菌 微生物科回报：考虑根霉菌感染【图8】。 【图8】2015年1月2日顶端孢子、菌丝，微生物科考虑根霉菌 给予两性霉素B雾化＋静滴，逐渐停用其它抗生素，患者体温逐渐恢复正常，一般状况改善。 患者分别于2015年1月12日【图9】。 【图9】2015年1月12日胸部CT 2月2日【图10】复查胸部CT患者肺部阴影逐渐吸收。 【图10】2015年2月2日胸部CT 于2月9日患者出院回当地医院继续抗真菌治疗。 4月27日再次复查胸部CT【图11】，见肺部阴影较前进一步吸收。
【图11】2015年4月27日胸部CT 讨论 肺毛霉菌病的发病机制主要为吸入真菌孢子引起，孢子进入机体后可以停留在鼻窦或上呼吸道，也可以直接进入肺泡内。正常情况下人体肺泡巨噬细胞可以有效阻止孢子发芽形成菌丝，并且可有效杀死活动的孢子，但肺泡巨噬细胞和中性粒细胞却不易杀死休眠的孢子。当机体免疫功能下降、白细胞缺乏、巨噬细胞吞噬功能受损或高糖及酸性环境时［1］，吸入的孢子或体内休眠的孢子会发芽生长繁殖，然后形成菌丝， 导致发病［2］，同时局部形成广泛的炎症反应。浸润、血栓形成和坏死是毛霉菌病的特征性改变。毛霉菌的侵袭性很强，一旦真菌孢子在感染部位生长，它们的菌丝就会迅速向周围组织扩散，并且容易侵犯血管，形成血栓，导致远端组织缺血、缺氧、酸中毒以及梗死，有利于真菌的进一步扩散，并形成恶性循环。病程多数呈急性进展，死亡率高，糖尿病是最常见的基础病，糖尿病病人多核白细胞趋化作用减弱［３］，相关文献报道16%毛霉菌病合并有糖尿病，本例患者有糖尿病史10年，血糖控制不佳，并合并有糖尿病酮症酸中毒是诱发根霉菌感染的主要原因。 肺毛霉菌病的症状不具有特异性，多表现为急性支气管炎症状，可出现发热、咳嗽、痰中带血、胸闷、气急、呼吸困难、胸痛等症状［4］，当累及肺动脉时，可引起大咯血，肺毛霉菌的影像学表现也都不典型，可表现为：大叶实变、团块影、结节样改变及空洞［5］等，但是肺毛霉菌病的 CT 表现缺乏特异性，有时很难与肺曲霉菌病、肺结核等疾病进行鉴别，造成了治疗的延误，对患者的预后产生了直接影响，根霉菌感染只有通过真菌病原学和组织病理学才能明确诊断。近年开展的真菌抗原检测如 G 试验、 GM 试验等在根霉菌感染时均为阴性；痰液、针吸液及支气管肺泡灌洗液培养阳性率＜5%，血培养的阳性率更低；确诊主要依靠组织病理学。由于毛霉菌对血管具有特殊的亲和力，大多直接侵犯大、小动脉，破坏了血管内膜的完整性，利于血小板黏附、聚集，促进了血栓的形成，或者由于快速生长的霉菌本身堵塞小动脉，引起组织循环障碍，使肺毛霉菌病治疗药物难以渗入病灶，即使体外药敏试验敏感的抗真菌药物在体内也可能无效，故单用抗真菌药治疗效果差时，多主张肺叶切除。目前针对肺毛霉菌病有确切疗效的抗真菌药物是两性霉素 B［6］由于其肝肾功能毒性较大，临床现常用两性霉素 B 脂质体，有研究表明应用两性霉素 B 延迟会显著增加肺毛霉菌病的病死率［7］另有文献报道泊沙康唑对肺毛霉菌病也有一定疗效，可作为两性霉素 B 无效或不能耐受时的替代药物［8］若不进行治疗，毛霉菌患者的总生存率仅为3% 。若治疗，单纯两性霉素 B 治疗为 61%，手术及药物联合治疗为 70%［9］。 总之，肺毛霉菌病病死率高，延迟治疗会导致不良预后，因此快速诊断对于治疗非常重要，同时该病的预后与基础疾病密切相关，恶性血液病、粒细胞缺乏的患者肺毛霉菌病进展快，预后差，而糖尿病患者合并肺毛霉菌病则症状相对较轻，预后好，因此积极治疗基础疾病至关重要。 参考文献 （可上下滑动浏览） [1] Fouzi S，Ayadi H，Sellami A，et al. Excavated pulmonary opacity in diabetes. Ann Endocrinol (Paris) 2009，70（2）：137–140. 作者：王宽、张歆刚、解立新 - 中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学科 |
|
|
