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►胡少华 主任 撰写 |浙江大学医学院附属第一医院精神卫生中心 张佩芬 胡少华 近年来的研究表明，肠道微生物与心身疾病的发生、发展及治疗等关系密切，主要通过“脑肠轴”参与机体内的生理代谢过程。“脑肠轴”主要由肠内神经系统、肠道微生物、内分泌、免疫系统等组成，通过复杂的神经体液途径，来自大脑的信号可以改变肠道的感觉运动和分泌功能，反之，起源于胃肠道的内脏传入信号可以调节大脑功能，参与情绪行为、精神症状、躯体症状及认知功能等的调节，在维持机体内环境稳态的过程中发挥重要作用。“脑肠轴”可能通过双向传递机制在心身疾病的发展过程中发挥重要的作用。 脑肠轴作用于心身疾病的可能机制 神经机制迷走传入神经分布于肠道内，除了感受肠壁的机械运动外，肠道微生物多样性及其代谢产物的改变均可刺激迷走神经的感觉纤维成分，将肠腔内的信息传递至中枢神经系统。有研究发现，啮齿类动物在早期感染柠檬酸杆菌后，迷走神经活性增强，小鼠的焦虑样行为增加。而暴露于共生乳杆菌的小鼠，迷走神经被激活的同时血压降低，迷走神经对于共生微生物以及致病微生物具有可识别特性。Han等人证明了支配迷走神经的感觉神经元是神经元奖赏通路的重要组成部分，可将肠道内的信号传递至纹状体，促进多巴胺释放。 内分泌机制应激反应的主要组成部分是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的激活。在生命早期，婴儿出生时HPA轴的发育并不成熟，出生后的一段时间会继续发育，而该时期也是肠道菌群的定植期，肠道菌群一方面参与HPA轴的发育成熟，另一方面参与HPA轴在整个生命周期中的反应，是HPA轴正常发育及应激信号通路顺利传递的保证。 HPA轴的激活与肠道微生物的变化直接相关。同时，该通路中的促肾上腺皮质激素释放激素受体在大脑和肠道内均有分布，是应激相关肠道功能改变的重要介质，与肠易激综合征等的发生相关。来自肠道细菌的信号可激活调节杏仁核、前额叶皮质和下丘脑等与应激反应相似的脑区，促进该区域应激系统的弹性发展，提高生存竞争能力。 免疫机制在长期内源性或外源性负性应激原条件刺激下，肠道黏膜通透性增加，肠道菌群结构和多样性发生改变，借机上移至肠黏膜。肠上皮细胞表面特化的Toll样受体通过与微生物相关分子模式（MAMPs）结合后，激活下游的MyD88，进一步激活转录因子如CREB、AP-1和NF-κB等，在细胞核内参与主要促炎因子、抗炎基因等的表达。大脑内的小胶质细胞以及巨噬细胞等表面也存在Toll样受体，也能对进入血液循环中的MAMPs产生免疫应答，通过释放细胞因子对大脑活动产生影响。Th17和Treg细胞的平衡以促炎和抗炎细胞因子为特征，直接受到正常肠道微生物群含量的影响。其功能的变化与过敏性疾病的产生有关。肠道微生物的代谢产物之一短链脂肪酸（SCFAs），一方面通过调节肠上皮细胞的增殖、分化和基因表达等过程，对肠黏膜功能产生直接或间接的调节作用；另一方面和T细胞上的G蛋白偶联受体结合，抑制树突状细胞产生促炎因子和趋化因子，从而激活抗炎级联信号，对于全身性的炎症反应具有调节作用。 调节肠道菌群改善心身疾病的方式 饮食模式饮食是影响肠道微生物区系的重要外部因素，饮食诱导的微生物结构变化对人类生理和疾病过程产生重要影响。食物中不能被人体消化吸收的成分，一部分膳食纤维类可被肠道微生物分解代谢产生SCFAs，在调控机体炎症的同时也为机体代谢提供能量。另外一些寡糖或者多糖，可选择性地促进双歧杆菌和乳杆菌属等有益菌的生长，改变人类肠道微生物群的成员，并调节炎症和代谢综合征的标志物。地中海饮食强调各种食物如水果、蔬菜、豆类、不饱和脂肪酸及有限的红肉的摄入，而不是排除特定的食物组或限制特定的大量营养素的比例。 地中海饮食模式与较低的厚壁杆菌：拟杆菌比率和较高的粪便SCFAs相关。大量的流行病学研究和临床试验表明，遵循地中海饮食可以降低全因病死率和多种慢性疾病的风险。总体而言，支持饮食多样性是微生物区系稳定性的驱动因素的概念。 益生菌益生菌是具有某些潜在活性的活微生物，可以给宿主带来健康益处，通过与其他共生体肠道微生物群相互作用而赋予精神健康益处的，又被称为心理生物群。Messaoudi等人研究了双歧杆菌和乳杆菌属成员作为益生菌使用时对心理健康的影响，结果发现健康个体的负面情绪有所减少。一些含有乳酸杆菌等益生菌的酸奶，可以抑制肠道病原体产生的毒素，促进宿主细胞的健康，改善胃肠道炎症。一项对转移性结直肠癌患者在接受伊立替康为基础化疗方案的同时，服用10种不同益生菌菌株的混合物的临床研究发现使用益生菌后腹泻以及由化疗引起的胃肠道毒性的发生率和严重程度的降低。 粪菌移植粪菌移植（FMT）是指将健康供体的肠道菌群通过胶囊、灌肠或鼻肠管、结肠镜等方式移植到患者的胃肠道内，目的是通过增加肠道微生物整体多样性和恢复微生物群的功能来改善失调状态，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗。最早该技术应用于难治或复发性艰难梭菌感染的患者，并取得了良好的效果。之后在一项治疗溃疡性结肠炎的随机对照研究（RCT）中发现，接受FMT的溃疡性结肠炎患者与接受安慰剂的患者相比，临床和内镜下的缓解率明显提高。一个双盲RCT试验招募了腹泻型肠易激综合征和混合型肠易激综合征（腹泻和便秘）患者，患者通过结肠镜检查或安慰剂（自体移植）接受FMT。结果显示，接受供体FMT的患者在3个月时的肠易激综合征症状得到缓解的比例高于自体FMT组。 展望 随着医学技术的不断发展，传统的生物医学模式向现代生物—心理—社会医学模式转变，强调心身一致，人们也越来越关注心理因素对机体健康带来的影响。长期不良环境因素的刺激，导致心身疾病的发病率逐渐升高。宏基因组学技术以及代谢组学技术的应用，使得肠道微生物与健康的关系受到关注并取得了重大的进展。肠道微生物可能通过“脑肠轴”机制，参与机体神经内分泌、免疫系统等的调节，在心身疾病的发生过程中发挥重要的作用。在此基础上，通过对改变肠道微生物组成及多样性方法的不断探索发现，肠道微生物可能是治疗癌症、延长寿命、改善机体炎症、调节代谢的有效方法，尽管目前仍处在动物研究阶段，未来有望成为治疗心身疾病的新靶点。 专家简介 胡少华，主任医师，博士生导师，浙江大学医学院附属第一医院精神卫生中心副主任，浙江大学医学院精神病学教研室副主任。主要学术兼职：中国医师协会精神科医师分会精准医疗专委会副主任委员，中华医学会心身医学分会青年委员会副主任委员，中华医学会精神病学分会双相障碍协助组委员，中华医学会精神病学分会精准医疗协助组委员，美国哥伦比亚大学访问学者，TheLancet Psychiatry期刊青年编委，BMCP sychiatry和Frontiersin Psychiatry期刊副编委。 1 《中华医学信息导报》2019年18期第19版
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