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作者：韦曦 凌均棨 本文发表于:中华口腔医学杂志，2019,54(9):577-583 DOI: 10.3760/cma.j.issn. 1002‑0098. 2019. 09. 001 摘要 开展牙髓微创生物治疗，保存牙髓活力，预防根尖周疾病，提高患牙远期存留率，是当代牙髓治疗学的发展趋势。活髓保存治疗方法中，直接盖髓术以其较小的侵入性、可最大程度保持暴露牙髓完整性的特点，达到以微创生物治疗手段改善患牙远期疗效的目的。近年来，随着牙髓组织病理学、牙髓生物学的发展以及治疗手段的优化和新型盖髓材料的研发，应用直接盖髓术的治疗取得阶段性进展。本文重点阐述直接盖髓术的适应证变迁、预后影响因素及未来发展趋势，旨在为牙髓损伤的微创生物治疗提供循证依据和参考。 牙髓根尖周病是临床常见的口腔疾病，主要由龋病发展导致细菌侵入髓腔、继发牙髓感染所致。既往研究认为龋坏感染下的牙髓炎症范围不清，主张摘除全部牙髓以彻底去除感染。然而，根管治疗牙由于丧失牙髓固有的营养、感觉、防御等功能，牙体硬组织脆性增加、本体感觉功能下降，且牙体缺损较大，远期牙体折裂的风险显著高于活髓牙［1‑2］。有研究显示根管治疗后5年7.5%的患牙因发生牙折而被拔除［3］。此外，由于永久修复体边缘适合性降低以及口内生物环境变化等因素，根管治疗后的患牙较活髓牙更易发生继发龋［4］。因此，保存牙髓活力，开展牙髓微创生物治疗，延缓或避免根管治疗，提高患牙远期存留率，是当代牙髓治疗学的发展趋势［5］。 活髓保存治疗包括盖髓术（间接盖髓术、直接盖髓术）和牙髓切断术（微型牙髓切断术、部分牙髓切断术、冠髓切断术），主要通过去除感染的牙体硬组织及受累牙髓，在近髓牙本质表面或暴露的牙髓创面覆盖盖髓材料，促进牙本质桥形成和受损牙髓的愈合［6‑8］。间接盖髓术通过保留近髓牙本质形成天然屏障，保护牙髓组织的健康及完整性，是活髓保存治疗中相对无创的治疗方法。直接盖髓术将具有牙髓保护作用的药物覆盖于牙髓暴露处，减轻炎症反应、保存牙髓活力，对牙髓组织无侵入性，与牙髓切断术相比创伤性小，且更符合微创生物治疗的要求［5，8］。2017年9月，美国儿童牙科学会（American Academy of Pediatric Dentistry，AAPD）与，AAE）在对活髓保存治疗达成共识的基础上发表指南，提出直接盖髓术适用于机械性或龋源性露髓且牙髓健康的年轻恒牙［9］。2014年董艳梅［10］指出保存活髓对年轻恒牙及牙根已发育完全的成熟恒牙均具有重要意义；2017年周学东等［11］提出直接盖髓术适用于去龋过程中意外穿髓、外伤或牙体预备穿髓、根尖呈喇叭口样的年轻恒牙。近年来，随着牙髓组织病理学、牙髓生物学的研究进展，以及治疗手段的优化和新型盖髓材料的研发，直接盖髓术成功应用于龋源性露髓和（或）可复性牙髓炎的成熟恒牙逐渐被报道［12‑14］。笔者基于新近研究，归纳直接盖髓术的临床适用范围，分析直接盖髓术治疗成熟恒牙牙髓损伤的预后影响因素，以期为牙髓炎的微创生物治疗提供循证依据及参考。 一|直接盖髓术适应证的变迁 基于传统操作理念和技术流程的临床研究显示，以氢氧化钙为盖髓剂对龋源性露髓的成熟恒牙行直接盖髓，术后10年成功率仅为13%~59%，牙髓坏死是治疗失败的主要原因［15‑16］。因此，直接盖髓术长期以来不适用于成熟恒牙的龋源性露髓。 近年来，直接盖髓术用于治疗露髓的成熟恒牙引起关注。首先，牙髓组织病理学及牙髓生物学的研究揭示，牙髓炎症的临床诊断与组织病理学表现存在不一致性［17］。临床表现为不可复性牙髓炎的病例，15.6%的患牙牙髓组织学表现为可复性牙髓炎，仅在龋坏下方有局部炎症细胞聚集、血管舒张以及大量的三期牙本质形成，未见坏死组织和细菌感染［17］；组织学显示牙髓可保存的患牙，临床上约40%曾有疼痛症状，而83%疼痛患牙的组织学表现为慢性局限性牙髓炎［18］。此外，Widmer等［19］报道人健康牙髓中可检出罗尔斯顿菌、不动杆菌及葡萄球菌等多种菌属DNA，提示健康牙髓中可能存在特定微生物群，而牙髓的防御和修复潜能可重塑牙髓微生物稳态，改善局部微环境，恢复和维持牙髓健康。因此，对因龋露髓及存在可复性或不可复性牙髓炎的成熟恒牙，在去除感染因素和控制炎症反应后，受损牙髓有可能实现自我修复。 其次，新型生物活性盖髓材料的应用使成熟恒牙直接盖髓术的治疗成功率显著提高，促使学者们开始重新审视直接盖髓术的适用范围。生物活性牙髓水门汀（bioactive endodontic cements，BEC）是一类含有钙、硅及无机氧化物等多种化学成分，具有生物活性的新型盖髓材料，可释放钙离子、形成氢氧化钙，并在模拟体液环境中形成磷灰石结晶［20］。此类材料包括三氧化矿物凝聚体（mineral trioxide aggregate，MTA）、生物活性牙本质替代材料Biodentine、富含钙的水门汀（calcium enriched mixture,CEM）、iRoot BP Plus/Endo Sequence Root Repair Material Putty、BioAggregate、Endo‑CPM、EndoSeal MTA、MTABio、MTAPlus、OrthoMTA、Tech Biosealer、TheraCal LC等，其中MTA是最具代表性且临床应用最广泛的BEC。MTA的主要成分为硅酸三钙、铝酸三钙、氧化钙、氧化硅和微量的无机氧化物如氧化铋，可诱导牙本质基质释放一系列生物活性分子，趋化募集人牙髓细胞并促进其增殖、分化，形成三期牙本质，封闭受损区域，保存牙髓活力［21］。与氢氧化钙相比，MTA生物相容性好，形成的牙本质桥厚且完整，较少管状缺陷，盖髓后无明显组织坏死，远期成功率高［16，22］。Çalışkan和Güneri［22］使用MTA对无症状的龋源性露髓成熟恒牙行直接盖髓术，1、2及6年的成功率分别为93%、89%和71%；Mente等［16］回顾性队列研究发现，对机械性或龋源性露髓恒牙行MTA直接盖髓，术后10年以上的总体成功率达80.5%。Biodentine是一种生物活性牙本质替代材料，主要由硅酸三钙粉末、氯化钙水溶液及赋形剂组成，可促进人牙髓细胞释放转化生长因子β1（transforming growth factor‑β1，TGF‑β1），促进牙髓细胞的矿化，盖髓后的炎症反应及牙本质桥厚度与MTA相比差异无统后18个月及7年以上的成功率分别达96.4%和83.4%，且不引起牙体变色［23‑24］。iRoot BP Plus为膏状亲水性修复材料，主要成分包括硅酸钙、氧化锆、磷酸钙和氢氧化钙等，也不会导致牙体变色［20］。本课题组体外研究发现，iRoot BP Plus中铬、铋、镍、铝等有毒金属元素的含量低于MTA，在模拟炎症的酸性环境中，释放Si和Ca能力增强，并促进MC3T3‑E1 细胞的增殖［25］。目前尚罕见iRoot BP Plus应用于活髓保存治疗的长期疗效报道。 2019年1月，欧洲牙髓病学会（European Society of Endodontology，ESE）发表指南指出，直接盖髓术适用于外伤或医源性露髓且牙髓健康、因龋露髓（伴或不伴可复性牙髓炎）的成熟恒牙［5］。可见，在符合病例选择标准和患者充分知情的前提下，利用生物活性材料进行直接盖髓可作为成熟恒牙机械性或龋源性露髓的一种治疗方法。 鉴于临床诊断与组织学表现的不一致，有学者提出对出现不可复性牙髓炎症状的成熟恒牙（无论有无早期根尖周病变），以及较大范围牙髓暴露的活髓成熟恒牙，均可考虑使用侵入性小、相对简单和经济的直接盖髓术，使患者能以较低治疗成本保存患牙，达到微创生物治疗的目的［8，23‑24］。Harms等［23］对226例10~88岁患者的245颗无症状或有自发痛的因龋露髓成熟恒牙行Biodentine直接盖髓，治疗成功的标准为患牙冷诊敏感（无自发痛、叩痛、触痛或肿胀），平均随访2.3年，86.0% 的患牙具有牙髓活力，术后7.4年治疗成功率达83.4%；治疗失败的病例主要为使用玻璃离子行永久修复的患牙，其患牙存留率显著低于以复合树脂、银汞、全瓷冠或金属冠为永久修复体的病例，可能由于玻璃离子边缘封闭性不足，出现微渗漏，造成牙髓组织感染，导致治疗失败。Asgary等［8］纳入牙髓健康、可复性牙髓炎、不可复性牙髓炎（伴或不伴根尖周病变）的深龋成熟恒磨牙，去龋后未露髓的患牙采用间接盖髓术，露髓患牙行直接盖髓术、微型牙髓切断术或冠髓切断术，以钙硅基水门汀CEM作为盖髓剂，结果显示术后3个月及1年的成功率分别为98.7%和100%（间接盖髓术）、98.4%和94.7%（直接盖髓术）、98.4%和91.4%（微型牙髓切断术）、93.5% 和95.5%（冠髓切断术），临床及影像学检查显示4种活髓保存治疗均取得良好疗效，其中患牙的牙髓状况、根尖周状况、牙髓暴露类型和位置对治疗效果均无显著影响。该项随机临床研究证实，对不可复性牙髓炎（伴或不伴根尖周病变）的露髓成熟恒牙，不同的活髓保存方式具有相似的治疗效果。因此，对该类病例主张优先采用直接盖髓术或微型牙髓切断术［8］。另一项随机临床研究对57例6~18岁患者的59颗龋源性露髓患牙分别行ProRoot MTA和Biodentine直接盖髓，其中包括牙髓健康、可复性牙髓炎、不可复性牙髓炎伴或不伴早期根尖周病变（牙周膜增宽或致密性骨炎）、露髓直径达2.5 mm的患牙，随访（18.9±12.9）个月，结果显示ProRootMTA和Biodentine组治疗成功率分别为92.6%和96.4%，二者差异无统计学意义；治疗失败的病例主要表现为不可复性牙髓炎的疼痛症状，可能与牙髓感染的发展及患者自身免疫力较低有关［24］。该研究认为，不可复性牙髓炎或露髓直径达2.5 mm的患牙并非直接盖髓术的绝对禁忌证。虽然以上研究提示，新型生物活性水门汀作为盖髓材料的直接盖髓术可用于不可复性牙髓炎（伴或不伴根尖周病变），以及较大范围牙髓暴露的成熟活髓恒牙，但尚需大样本、前瞻性、随机对照临床研究的循证依据，方能指导临床实践。 二|直接盖髓术预后的影响因素 多项临床研究提示，病例选择恰当，使用生物活性材料行成熟恒牙直接盖髓术的成功率可达90%以上［6，8，22‑24］。然而，目前尚缺乏精准评估牙髓炎症状态的手段辅助病例选择。此外，现有牙髓炎的临床分类较笼统，制约直接盖髓术适应证的定义及诊疗规范的建立。准确评估牙髓炎症状态、更新牙髓炎临床诊断分类标准、建立直接盖髓术临床诊疗规范或技术流程，是直接盖髓治疗成功的先决条件，也是影响其预后的关键因素。 1.牙髓炎症状态的评估：未能正确判断牙髓炎症状态是直接盖髓后数天或数周牙髓出现不可复性炎症或坏死，导致患牙自发痛，治疗失败的主要原因［26］。依据病史、临床症状和体征，结合牙髓活力测试和血流测试是目前临床上判断牙髓状态的常用方法［27］。激光多普勒血流测试与脉搏血氧测定法不依赖于患者的主观感受，客观性和可靠性较高，是术前判断牙髓状态较可靠的方法，但可因探头移动、周围组织或牙体着色的干扰出现假阳性结果［27］。活力测试方法受多种因素影响，也需注意排除假阳性或假阴性结果，其中电活力测试对判断活髓牙的准确率较高，但对死髓牙的判断准确率较低；冷诊对活髓牙与死髓牙的判断准确率次于电活力测试，热诊的准确率最低［27］。上述方法各有优缺点，迄今仍缺乏一种能准确判断牙髓健康状态的理想测试方法。 目前，多项研究已形成共识，认为牙髓出血程度较温度测试及临床症状和体征更能准确反映牙髓的健康状况［23，28］。出血量能反映牙髓组织的炎症程度，临床上牙髓出血应控制在5 min以内［23］。出血过多表明牙髓组织的恢复能力较差或失去恢复能力；牙髓暴露后出血量增加表明牙髓发生不可复性炎症的概率升高［28］。因此，对自发痛（无叩痛）、温度测试敏感的患牙，使用3%次氯酸钠或2%氯己定处理暴露牙髓5 min内达到止血，即可行直接盖髓术；若术前出现自发痛（有或无叩痛）、温度测试激发痛或持续痛，且牙髓暴露5 min内未能止血的患牙，提示牙髓存在不可复性炎症，不宜行直接盖髓术［23］。 近年来，椅旁取样（唾液、龈沟液）进行生物标志物检测已在口腔疾病的诊断中发挥重要作用［29‑31］。牙髓牙本质复合体也存在多种生物标志物，并在牙髓不同炎症程度及修复状态下呈差异表达［26，32］。临床诊断为不可复性牙髓炎的牙髓组织中基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase，MMP‑9）、肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor‑α，TNF‑α）、白细胞介素8（interleukin‑8，IL‑8）及糖基化终产物受体的表达水平显著升高。某些长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）与微RNA（microRNA，miRNA）的表达对指示牙髓炎症状态也有重要作用，如炎症牙髓中lncRNA RP4‑754E20_A.5、XLOC_01234及XLOC_000283表达升高，LINC00475表达下降［33］；miR‑150、miR‑584、miR‑766表达增加［34］，miR‑148、miR‑152、miR‑181家族则表达下调［35］。可见，检测牙髓组织相关生物标志物的种类及水平，有望成为评估牙髓炎症状态的辅助方法，但目前尚面临一些问题。首先，需要甄别牙髓炎症与修复进程中起关键作用的调控因子作为分子标志。例如，TNF‑α、IL‑8与MMP‑9的表达同时上调，提示牙髓组织出现崩解、坏死［26］；相反，MMP‑3、巨噬细胞集落刺激因子、TGF‑β及人β‑防御素等表达上调，表明牙髓组织处于修复再生状态［32，36］。其次，亟需明确炎症介质在牙髓可复性与不可复性炎症间的临界值。如高浓度TNF‑α（50~100 μg/L）抑制牙髓干细胞矿化因子的表达，提示组织修复能力较弱；低浓度TNF‑α（1~10 μg/L）则发挥相反的生物学效应［37］。最后，有待建立切实可行且快速有效的生物标志物椅旁检测手段。牙本质小管液与牙髓血液的采集方法微创，且检测特异性较高，其中牙髓血液样本的临床采样可操作性更强，使用肝素化微细管或微透析探针即可收集足量样本，更适用于牙髓暴露的患牙［38‑40］；酶联免疫吸附测定法是较准确、敏感且特异性强的检测方法［26］。 2.牙髓炎的诊断分类：牙髓炎的临床诊断分为可复性和不可复性牙髓炎。无症状深龋患牙去腐露髓即被诊断为慢性牙髓炎，属于不可复性牙髓炎，有学者认为这种诊断分类可导致部分可行直接盖髓术的患牙接受了不必要的根管治疗［41］。因此，基于微创生物治疗和保存活髓的目的，结合前期研究，有学者认为牙髓炎的分类应更准确地反映其临床和组织学特征，并提出新的分类方法［5，42‑43］。英国伦敦牙科学院Hashem等［42］建议将牙髓炎分为：①轻度可复性牙髓炎，对冷、热、甜刺激敏感，持续15~20 s，可自行缓解；②重度可复性牙髓炎，疼痛持续数分钟，口服止痛药方能缓解；③不可复性牙髓炎，持续钝痛、尖锐自发痛、叩痛，卧位时加重。荷兰格罗宁根大学医学中心Wolters等［43］提出关联了相应治疗方案的诊断分类：①初期牙髓炎，对冷、热刺激一过性敏感，无叩痛，治疗方法为间接盖髓术。②轻度牙髓炎，对冷、热、甜刺激的敏感反应增强，持续20 s后减弱，叩诊敏感，提示冠髓存在局限性炎症，治疗方法为间接盖髓术。③中度牙髓炎，自发性钝痛，可通过药物缓解，对冷刺激反应强烈，持续数分钟，叩诊敏感，提示冠髓存在广泛炎症；治疗方法为部分牙髓切断术或冠髓切断术。④重度牙髓炎，严重的自发痛及温度刺激痛，卧位加重，难入睡，对触诊和叩诊极敏感，提示冠髓存在广泛炎症，并可能累及根髓；治疗方法为冠髓切断术或牙髓摘除术，依据冠髓切断后根髓断面有无持续出血而定。ESE的活髓保存治疗指南中新增“部分不可复性牙髓炎（partial irreversible pulpitis）”的术语，其与“完全不可复性牙髓炎（complete irreversible pulpitis）”的区别为前者无剧烈自发痛、无持续激发痛，组织病理学上其炎症局限于冠髓［5］。尽管上述分类方法为活髓保存治疗提供了一定的临床指导，但学界尚未达成共识，牙髓炎临床分类新标准的建立仍待探索。 3.直接盖髓术的治疗流程：调查显示，根管治疗的疗效受术者的显著影响，牙髓专科医师完成的病例，其患牙的长期存留率显著高于全科医师的治疗病例［44］；就活髓保存治疗而言，术者的专业水平对成功率的影响较小，全科医师行活髓保存治疗也能获得较高的成功率［45］。因此，活髓保存治疗的技术敏感性低于根管治疗，在规范操作流程的指引下，易达到预期疗效。在此，结合国内外学者就活髓保存治疗的专家共识以及AAPD、AAE、ESE相关指南［5，9‑11，18，46］，对直接盖髓术的临床治疗流程与操作规范归纳如下： （1）术前牙髓状态评估：根据患者病史、临床症状、体征和影像学信息，必要时结合应用激光多普勒血流监测仪，初步评估牙髓状态。 （2）去除感染：局部麻醉，橡皮障隔离患牙，碘伏术区消毒，3%次氯酸钠清洁牙面。去龋过程可辅助使用口腔手术显微镜、龋齿检测染料和激光。ESE的指南中强调无论牙髓是否暴露，深龋治疗均应进行橡皮障隔离、牙面消毒及无菌操作［5］，并宜采用选择性去龋或分步去龋，降低牙髓暴露的风险［5，47］。 （3）术中牙髓状态评估：将蘸有3%次氯酸钠或2%氯己定溶液的棉球或小毛刷置于露髓处，若5 min内止血，行直接盖髓治疗；若无法止血，则改为其他活髓保存方案，必要时行根管治疗。 （4）覆盖盖髓材料：止血后无菌棉球干燥窝洞，将生物活性盖髓材料如MTA、iRoot BP Plus等覆盖于暴露的牙髓及其周围2 mm×2 mm范围的牙本质，材料厚度至少1.5 mm，严密封闭露髓点。 （5）冠部修复：直接盖髓治疗完成与永久修复之间的时间间隔对预后有显著不良影响，建议直接盖髓术后即刻行复合树脂永久修复［16］。 （6）术后随访：随访内容包括患牙症状、体征、温度测试、电活力测试和影像学检查。直接盖髓失败的病例多发生于术后1年，术后3~4年疗效趋稳定［23］，因此，建议随访时间为术后1、3、6、12、24、36及48个月［5］。随访过程中牙髓出现变性或坏死，影像学检查发现牙根内吸收或外吸收、根尖周透射影或异常钙化等病理性改变，均需行牙髓摘除术或根管治疗，情况严重时考虑拔除患牙。直接盖髓术治疗成功的临床判定标准：随访时间至少1年，患牙保持活力，牙髓温度测试及电活力测试反应正常；无疼痛（包括自发痛、叩痛、触痛等）、不松动、无软组织肿胀或窦道等症状或体征；影像学检查显示修复性牙本质桥形成，无牙根内吸收或外吸收、无根尖周透射影及异常钙化等；年轻恒牙的牙根继续发育，根管壁增厚，根尖孔逐渐闭合［5，11］。 三|展望 直接盖髓术符合现代医学微创治疗的发展趋势，具有良好的应用前景。本课题组的一项调查显示，恒牙直接盖髓术的应用及盖髓材料的选择受术者专业层次、工作年限和年龄等因素影响，对治疗方式不熟悉或疗效存疑是阻碍其应用的主要原因［48］。通过多种途径加强直接盖髓术理论知识的传播和操作技术的培训，有助于促进直接盖髓术的推广与规范应用。可以预期，随着活髓保存理论研究的进展和治疗技术的推广，加之其较低的治疗成本，成熟恒牙牙髓炎的治疗格局将发生变化，直接盖髓术可以达到以微创生物治疗手段改善患牙远期疗效的目的。然而，因目前尚缺乏客观判断牙髓病理状态的有效手段，临床上还不能准确辨识患牙的牙髓损伤情况是否能康复，成熟恒牙的治疗适应证仍有待探索，故以新型生物活性材料作为盖髓剂的治疗疗效尚需大量、长期的临床实践以及研究进行验证。
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