首例溶瘤病毒单剂治疗治愈癌症引起关注

有些病毒会像铁屑遇到磁铁一样吸附到癌细胞上。为什么不利用这些病毒发现、感染和杀死癌细胞？

“这是一个极具吸引力的概念，”Mayo诊所的医学博士Mayo Clinic的Stephen Russell在他的医学生涯早期就听说过“溶瘤病毒疗法”——用病毒对抗癌症。为追寻开发“一次性治疗”癌症的方法，他在Mayo诊所分子医学系建立了溶瘤病毒疗法计划，致力于开发溶瘤病毒的生产方法。

从构思到应用的漫长旅程

长期以来，科学家一直有观察到诸如麻疹之类的病毒感染有时会使肿瘤缩小，早在1950年代已开始尝试将其用作癌症疗法。但是早期的研究没有重点，也没有成功。由于当时化学疗法和放射疗法显示出希望并延长了患者寿命，对病毒疗法的兴趣减弱了。

病毒有能力对癌症进行一次性打击。病毒为何偏好选择在癌细胞里繁殖，还是一个谜，或许是因为癌细胞能够操纵着各种分子来逃避或关闭人体的免疫系统。

病毒一旦进入肿瘤，就会释放自己的遗传物质，最终导致癌细胞裂解并释放成千上万个新病毒粒子。这个“裂解”过程可直接使肿瘤缩小。但是病毒还有一个间接作用——通过使癌细胞破裂，释放出特征分子，从而吸引免疫系统识别并针对肿瘤。我们称其为炎性杀伤。”

从理论上讲这就是溶瘤病毒疗法。但在实践中却存在许多障碍。首先，理想的病毒必须专门针对癌症。Russell博士说：“如果病毒会造成巨大的伤害，那么哪怕只有一点点脱靶毒性，都将是完全不可接受的。”

第二个挑战是“武装”一种病毒，使其对癌细胞更具致死性。应该把什么放入病毒中，以使其更好地发挥作用？在健康的免疫系统将病毒清除之前，该病毒与癌症作斗争的时间有限。理想的病毒将杀死癌细胞并刺激免疫系统抵抗癌症。

最后，该病毒必须是安全的——对癌细胞致命，但却不能对患者致命。

在梅奥诊所，Russell博士及其同事鉴别出有望成为良好抗癌药的天然病毒，然后对其进行改造，使其具有更高的靶向性和效力。他们将大部分精力集中在两种病毒上：麻疹病毒，和水疱性口炎病毒（VSV）——这是一种在美国南部，墨西哥和中美洲发现的牲畜病原体。

VSV之所以吸引人，是因为它在科学领域已为人熟知，易于生长，易于改造且易于生产。它可以有效感染并杀死肿瘤细胞。由于很少有人对VSV产生免疫力，因此可以通过静脉注射，在人体做出反应并将其清除之前达到癌细胞。

麻疹则不同。大多数成年人都接触过麻疹或接种了麻疹疫苗。因此，要想让其达到癌细胞，就必须将其直接注射到肿瘤中或将其隐藏于另一种细胞中——就像“特洛伊木马”，这样它才能越过人体的免疫防御系统。

癌症的一次性治疗

随着工作的进展，Russell博士开始探讨一次性治疗癌症的目标。他说：“在小鼠模型中，我们经常看到单剂病毒足以“溶解”大肿瘤。。。这是一个理想的场景。。。但这只是在小鼠身上。”病毒在人身上的效果一直不理想。直到2014年6月，49岁的Stacy Erholtz在梅奥诊所进行了一项实验性试验后。

Russell博士说：“她的情况很糟。她患有骨髓瘤已有10年了。她已经用过所有可用的药物，而且她的骨髓瘤细胞已经对这些药物都产生了抗药性。她进行过两次干细胞移植。疾病很快复发。她的额头上长了这种肿瘤。那是一个鸡蛋大小的肿块，正在破坏下面的骨头并压迫她的大脑。她还有另外四个这样的肿瘤，浸润性骨髓瘤浸润了她的骨髓。”

Russell博士给她注射了一剂经过培养和改造的麻疹病毒，相当于常规疫苗接种量的一千万倍。他说：“这是一项生产的成果，在Mayo上确实花费了很多心血才能产生出足够的病毒。”

Erholtz经历了整夜的颤抖，体温飙升和呕吐，这是对病毒注射的反应。但是到了第三天，她那鸡蛋大小的肿瘤开始缩小，不久就消失了。六周后，她的骨髓已检查不到癌细胞。九个月后，她额头上的肿瘤开始复发。但在其他地方没有发现骨髓瘤的痕迹，因此医生对其进行了放射治疗。两年半后，又出现了一个小肿块也用放射治疗处理。现在，五年后，Erholtz已摆脱了癌症。

不幸的是，其他病人并没有这样幸运。大约在同一时间接受治疗的第二例患者的腿部肌肉肿瘤并未持续缓解。在亚利桑那州的梅奥诊所接受治疗的一名结直肠癌患者则因病毒如此迅速地摧毁了大量肿瘤而死亡。

Russell博士说：“我们已经详尽地研究了Stacy的案例。”第二次骨髓移植后，她已几乎没有麻疹抗体，因此该病毒能很容易到达肿瘤。她的T细胞的抗麻疹反应强烈，有助于消除癌症。尝试了解Stacy（体内）发生了什么，是了解为何能实现这种单次治疗的关键之一。” “ Stacy是第一个单次静脉注射病毒就能完全控制这种疾病并带来如此巨大的临床结果的案例。”

走向商业

梅奥诊所为Russell博士工作提供了良好的条件。他说：“将病毒作为一种新的癌症治疗方法，从设计，构建，测试和获得病毒的临床验证，不会有比这更好的环境了。”

同事Richard Vile博士和Roberto Cattaneo博士从欧洲来到美国加入他的团队。Mark Federspiel博士开发了一种生产临床级病毒的生产设备。Kah Whye Peng博士建立了一个药理学/毒理学小组，以满足美国食品药品管理局的严格数据要求。转化研究人员医学博士Evanthia Galanis和医学博士Angela Dispenzieri领导了最初的人类首次临床试验，此后还有许多其他研究人员加入。

所有这些背后，是一个高度集成的，高技能的团队，从负责创建和测试新的病毒设计，开发制造方法，进行FDA强制性的临床前研究，分析来自病毒治疗患者的样品，管理临床试验后勤，开发病毒的药房规程处理，到为病毒治疗的患者提供专门的护理。

Russell博士与Peng博士（曾经在剑桥学习的学生）以及前Mayo研究生Shruthi Naik博士一起，分拆出两家公司。Vyriad负责开发溶瘤病毒。Imanis Life Sciences提供实验室服务。位于明尼苏达州罗切斯特的新实验室和制造工厂可以生产的病毒数量是Mayo的50倍。病毒产品最初在Mayo开发，现在由Russell博士的公司设计：

MV-NIS，一种麻疹病毒，经过基因工程改造插入碘化钠转运蛋白基因（sodium iodide symporter，简称NIS)。Russell博士说：“这就像是一种报告基因，可以将其放入病毒中从而了解病毒的去向。”

Voyager-V1是一种具有更高癌细胞特异性和效力的VSV基因工程病毒，采用NIS跟踪系统。

Vyriad正在进行多项临床试验，其中一些与Mayo等机构合作。该公司正在测试麻疹病毒结合免疫疗法在乳腺癌，儿童脑肿瘤和膀胱癌的作用，以及其Voyager-V1与免疫疗法结合对实体瘤以及血液癌症的作用，免疫疗法能够以解放免疫系统并产生“协同抗肿瘤活性”。

Vyriad目前最大的挑战将是为获得FDA批准所需的一系列临床试验提供资金。Russell博士说，他觉得自己正在接近职业生涯的梦想。

“我们希望病毒有用，我们希望它们可以帮助患者。因此，我们想弄清楚如何最好地使用它们来改善生活质量，缩小肿瘤，延长癌症患者的生存率，希望尽快达到目标。”

“我认为这就是我要做的。从来没有任何疑问，”他说。“我知道这很困难，而且我知道总是存在着各种障碍。但是我热爱。生活就是一个不断解决问题的历程。有这个宏伟目标一直推动我前进，我感到非常幸运。”