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用免疫细胞杀死癌细胞?揭密国外最新肿瘤治疗技术

2019-09-30  大漠荆棘

撰文/子非鱼(上海某医院 医生)

2016年4月,“魏则西事件”在全国肿瘤学界掀起了轩然大波。他因治病心切,支付高额费用,接受了名为DC-CIK的生物免疫疗法,结局令人叹息。

但在过去的3年多,新型肿瘤免疫细胞技术在中晚期实体瘤的治疗中,初露曙光:比如海外癌症治疗领域大热的TCR-T、TIL以及多靶点T细胞等技术

接下来,肿瘤情报局将带各位读者,分别了解这三种癌症治疗新技术的原理和疗效。

这里需要提醒肿瘤病友:截至目前,全球范围内尚未批准任何一款肿瘤免疫细胞,正式上市用于实体瘤的治疗;因此,该领域任何形式的收费项目,均属违法违规行为。

类似的免费、正规的临床试验,正在全国主流城市的三甲医院开展,有兴趣的病友可以咨询该领域的相关医学专家。

魏则西接受的癌症治疗方法为何疗效甚微?

首先,我们先了解下魏则西当时接受的DC-CIK疗法。

这项技术其实就是把肿瘤患者自身外周血中的淋巴结细胞分离出来,在体外进行一定程度的激活和扩增,然后回输给病人。这类技术疗效甚微,主要的原因有三点:

首先,肿瘤患者血液中真正能抗癌的淋巴细胞所占的比例非常少,不足万分之一,甚至不足十万分之一;因此,如果不加以“提纯”,即使在体外进行了一定程度的扩增,真正能抗癌的淋巴细胞,数量上依然是不足的。

其次,肿瘤患者血液中,不仅存在能抗癌的淋巴细胞,同时也存在一定比例的“唱反调”的、甚至促癌的淋巴结细胞,如果不加选择进行扩增,那么很有可能抗癌的淋巴细胞、促癌的淋巴细胞,互相抵消,最终结果就是没有疗效。

最后一个至关重要的原因,癌细胞不会坐以待毙,通过长时间的“苦心经营”,癌细胞已经在它的周围打造了固若金汤的“护城河”——肿瘤组织的周围,给抗癌的淋巴细胞设置了五花八门的路障和绊脚石,因此单纯将肿瘤患者血液里的淋巴细胞进行激活和扩增,这些淋巴细胞未必能全部顺利达到肿瘤周围;少数最终抵达目的地的抗癌勇士,也未必能如愿发挥最大的抗癌功力,长途跋涉、孤军奋战,多数抗癌淋巴细胞只能铩羽而归。

TCR-T疗法:真正值得期待的肿瘤免疫细胞治疗?

【原理方面】

魔高一尺,道高一丈!新型TCR-T技术和原来的DC-CIK等老技术有何本质区别呢?关键词是:转基因!

通过基因工程技术,给淋巴细胞安装一个人造的抗癌“大杀器”。这个“杀器”由多个部分组成:

首先,头部是一个能特异性识别癌细胞的“照妖镜”,头顶着这个”照妖镜”的淋巴细胞,随着血液和淋巴液,在身体各处流动的时候,一旦看到癌细胞,就会立刻警觉并启动后续一系列抗癌反应;有了这个“照妖镜”,淋巴结细胞就好比有了导航系统,可以精准地发现和锚定肿瘤组织。

其次,其尾部有一个能提供能源和动力的“发动机”,一旦抗癌的淋巴细胞发现了肿瘤,发动机启动,可以推动和促进抗癌的淋巴细胞不断激活、不断分裂,从而在肿瘤周围迅速产生数量巨大、活性增强的抗癌部队,一举歼灭癌细胞。

【疗效方面】

靶向NY-ESO-1的TCR-T技术,在晚期恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤等实体瘤中,显示出高达60%以上的有效率;靶向HPV病毒蛋白的TCR-T技术,在宫颈癌、头颈部鳞癌等实体瘤中,显示出50%以上的有效率;

靶向以MAGE-A3的TCR-T技术,用于食管癌、膀胱癌、宫颈癌、骨肉瘤等实体瘤中,均观察到少数成功的案例——截止目前,国内外有数十家创新型抗癌公司,正在研发和优化TCR-T技术。下图显示的是一位晚期宫颈癌患者,接受TCR-T技术治疗后,她脖子上的肿瘤转移灶完全消失的过程。

TIL疗法:首款治疗晚期实体肿瘤的免疫细胞技术?

近期,美国药监局授予一款名叫LN-145的肿瘤免疫细胞治疗技术,突破性疗法资格认定;同时,同意研发该技术的公司,利用相对而言数目较少的II期临床试验数据,提交上市申请。一时间,国内外肿瘤免疫治疗学界,谨慎乐观地估计:LN-145,或将成为第一款正式获批上市,用于治疗晚期实体瘤的免疫细胞技术。

【原理方面】

LN-145其实这是一款TIL技术,翻译成中文就是“肿瘤浸润淋巴细胞”。

一句大白话概括这项技术,就是把肿瘤内部的抗癌淋巴细胞分选出来,激活和扩增后回输病人——乍一听,这不是和魏则西当时接受的DC-CIK技术非常相似?其实有两点本质区别:

首先,TIL技术是从手术切下来的新鲜的肿瘤组织里直接分离淋巴细胞,这些淋巴细胞跑到了敌人内部,虽然没有光荣完成抗癌伟业(毕竟肿瘤还是长起了),暂时吃了败仗,但毕竟在战场上和敌人短兵相接;它们对敌人的概况、优势以及部署,有基本的了解;对之所以打败仗,也有基本的反省。把这些淋巴细胞分离出来,在体外进行额外的培训并提供全新的补给,然后再把它们重新投入战场,那么“知耻而后勇”,这一次它们打胜仗的概率就大大提高了。

其次,TIL技术在抗癌淋巴细胞回输前,要用癌细胞做“钓饵”,精心筛选出真正能抗癌的部分。也就是,把吃了败仗的抗癌战士,从战场拉回军营后,除了集训和补给外,还要精力残酷的选拔,封杀其中已经被癌细胞的糖衣炮弹所腐化的内奸、淘汰其中战斗力较弱的残兵,然后才会重新送上战场。

下图是TIL技术抗癌,大致的流程图:

【疗效方面】

LN-145,在今年6月召开的美国临床肿瘤学年会上,大放异彩。

27名其他标准治疗均失败的晚期宫颈癌患者,接受了LN-145治疗,44%的病人肿瘤明显缩小、85%的病人疾病稳定,随访7.4个月后,半数以上的患者尚未出现疾病进展——这样的疗效数据,比其他疗法的有效率高数倍。

而LN-145治疗的不良反应,相对轻微:在度过最初1-2周由于化疗药预处理导致的骨髓抑制、恶心呕吐等常见副作用之后,LN-145回输本身极少导致严重的不良反应。

多靶点T细胞技术:挑战癌王,牛刀小试

7月20日,在美国肿瘤免疫细胞治疗年会上,贝勒医学院的Brandon G. Smaglo教授,展示了一项利用多靶点T细胞技术,治疗晚期胰腺癌的小规模数据。这项临床试验一共招募了18名胰腺癌患者,9名患者适合接受化疗的患者,6名患者是标准化疗已经失败的患者,3名患者是潜在可手术的患者。

【原理方面】

所谓的多靶点T细胞技术,就是从患者外周血中分离、筛选出能特异性攻击癌细胞的淋巴细胞,然后激活、扩增后回输。

这项技术和魏则西接受的DC-CIK技术本质的区别:该技术对外周血中的淋巴细胞,在体外先进行筛选,而不是一股脑的全部扩增;和TCR-T技术本质的区别是,该技术不涉及转基因改造,因此更多的专家和病人愿意接受,因为副作用可能更可控。

Brandon G. Smaglo教授这次用来治疗胰腺癌的多靶点T细胞技术,所选用的抗癌靶点,主要包括PRAME, SSX2, MAGEA4, NY-ESO-1和Survivin,凡是能攻击这5个靶点中任意一个靶点的淋巴细胞,都会被留下来,激活和扩增以后,回输给病人。

【疗效方面】

9名适合接受化疗的病人,接受了化疗联合多靶点T细胞技术治疗,2名患者治疗时间太短,还没到疗效评估的时候;2名患者无效,疾病进展;另外5名患者疾病稳定或者肿瘤明显缩小,其中包括1名患者肿瘤完全消失——7名疗效可评估的患者中,抗癌的控制率为71.4%。

6名标准化疗已经失败的病人,接受了多靶点T细胞技术治疗,3名患者疾病稳定。

3名潜在可手术的患者,在手术前接受了一次多靶点T细胞技术治疗后,顺利完成了手术,手术后继续接受多靶点T细胞治疗,同时配合常规的化疗作为巩固治疗。目前正在随访和复查中,没有病人出现疾病复发。

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