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马凡综合征:由动脉瘤迅速发展为夹层

 海浪晨曦 2019-10-01

作者:杨娅,王月丽

单位:首都医科大学附属北京安贞医院超声心动图一部

来源:超声掌中宝心动版

马凡综合征(Marfan syndromeMFs)是一种常染色体显性遗传性疾病,常累及心血管系统。由于MFs病情凶险,患者常因夹层动脉瘤破裂、心包填塞或心力衰竭而死亡。近期诊断1例病情变化迅速的MFs病例,现报道如下。
 
【病史】
患者男性,33岁。视物模糊10年余,劳力性胸闷2年余。患者10余年前开始出现视物模糊,无其他不适。2年前出现劳力性胸闷。未进行检查。现为明确诊断,于20147月来我院就诊。
 
【体格检查】
神清,精神可,身高:187cm,高度近视(1000°),身材瘦长、四肢细长,拇征(Steinberg征:4指压在拇指上握拳时,拇指指端自手的尺侧突出)阳性、腕征(以拇指与示指握对侧手腕,示指可以与拇指重叠)阳性、膝征(一膝搭在另一膝上趾尖可以着地)阳性,蜘蛛指/趾。
 
脊柱正常生理弯曲,双侧胸廓对称、无畸形;心前区无异常隆起,心界无扩大,心前区无明显杂音,心率117/min,律齐;腹部查体无特殊
 
【既往史】
既往体健,高血压病史,最高值170/110mmHg。否认结核、肝炎等传染病病史。否认冠心病、高脂血症及糖尿病病史。无手术史及输血史,无药食过敏史,预防接种史不详。
 
【家族史和个人史】
母亲中年猝死,高度疑有家族心血管病遗传史。目前育有1女,年龄8岁,身高151cm。患者久居出生地,无疫区居住史,无吸烟史、酗酒史。
 
【超声心动图】
左室长轴切面主动脉根部扩张,呈“蒜头样”改变;窦部扩张最为明显,内径约45mm。主动脉内未见异常回声(图1-2。彩色多普勒显示:主动脉瓣少量反流信号(图3-4
胸骨上窝切面主动脉弓及降主动脉起始部内径正常,其内未见异常回声。
 
余心脏结构及血流未见明显异常。
 
【超声心动图提示】
主动脉根部动脉瘤(考虑马凡综合征)。
1  马凡综合征:胸骨旁左室长轴切面显示主动脉窦部“蒜头样”扩张(箭头所示)
 
图2 (动态图)马凡综合征胸骨旁左室长轴切面显示主动脉窦部“蒜头样”扩张
3  马凡综合征:胸骨旁左室长轴切面彩色多普勒
 
图4 (动态图)马凡综合征:胸骨旁左室长轴切面彩色多普勒显示主动脉瓣少量反流信号
【诊治经过】
因患者诊断明确,无明显症状,尚未出现明显手术指征,仅于我院门诊诊疗后,回当地保守治疗。2月余后,患者突发晕厥伴胸背疼痛3小时,于2014 9 月入当地医院。当日行急诊检查[急查心电图(ECG)示:HR28/分,广泛导联ST段大幅提高(图5;急查床旁超声心动图示:主动脉夹层,主动脉窦部瘤样扩张(55mm),主动脉瓣关闭不全(中-重度),左室舒增大;急查主动脉CTA结果示:主动脉夹层(DebakeyI型)(图6]行外科手术治疗(Bentall+全弓替换+支架象鼻植入+右冠状动脉盘路移植术)。术后病理检查结果示:主动脉瓣及主动脉壁组织黏液样变性(图7
术前当地急查心电图结果
5  2014926日当地医院急查入院心电图:窦性心动过缓,Ⅲ、aVF导联呈QS型,广泛导联ST段大幅提高
术前当地急诊超声心动图
超声心动图描述:主动脉窦部呈明显“蒜头样”瘤样扩张内径约55mm,主动脉根部可见明显撕脱内膜回声飘动;左室舒张末期内径明显增大约60mm,左室射血分数:63%;彩色多普勒显示:舒张期主动脉瓣下见中-大量反流信号,收缩期二尖瓣下见少量反流信号,收缩期三尖瓣下见少量反流信号。
 
超心动图提示:主动脉夹层;主动脉窦部瘤样扩张;左室增大;主动脉瓣关闭不全(中-重度)二尖瓣反流(轻度)三尖瓣反流(轻度)。
术前当地急诊CTA
CTA检查描述:自升主动脉起始部、主动脉弓降部、腹主动脉全程见多发破口;主动脉真腔明显受压,可见内移膜影,向上延续至双侧颈内动脉,向下延续至双侧髂总动脉内;肠系膜上动脉真假腔同时供血,以真腔为著;腹腔干、左肾动脉假腔供血,右肾动脉其自真腔,真腔于右肾动脉起始部撕裂成多个内膜片。
 
综合以上CTA结果提示:主动脉夹层(DebakeyI型)(图6
6  马凡综合征CTA:急诊CTA显示主动脉夹层(Debakey I型)
术后病理诊断
主动脉血管壁组织伴局部血管壁黏液样变性;主动脉瓣示纤维结缔组织增生伴间质黏液样变性。
7  马凡综合征病理:①主动脉壁示血管壁组织伴局部血管壁黏液样变性;
主动脉瓣示纤维结缔组织增生伴间质黏液样变性。
 
【鉴别诊断】
1.    埃莱尔-当洛综合征:虽可有四肢过长、关节过动症状,但马凡综合征不出现皮肤和血管脆弱及皮肤过度伸展症状。
 
2.    弹性假黄瘤病:可发生主动脉瘤和松弛性皮损,皮损为丘疹或斑丘疹,边界清楚呈点状、圆形或椭圆形或融合成片,局部高起另外,该病有特征性视网膜血管样色素纹理。无关节过动也无肢端骨细长和蜘蛛指。
 
3.    同型胱氨酸尿症:为一种先天性甲硫氨酸代谢异常疾病可有晶体脱位、肢端异常胸和脊柱异常。但尿的异常全身性骨质疏松、脉管栓塞和反应迟钝等在马凡综合征者不出现。
 
4.    其他罕见疾病:如Loeys-Dietz综合征、Shprintzen-Goldberg综合征(SGS)、家族性胸主动脉瘤/夹层(TAAD)、Ehlers-Danlos综合征等,与马凡综合征有着相似或重叠的临床表型,临床诊断中易于混淆。具体区分如下:
Loeys-Dietz综合征(LDS):是一种常染色体显性遗传,同马凡综合征具有相似的心血管(主动脉瘤/夹层)、骨骼(蜘蛛脚样指/趾、胸廓畸形、脊柱侧弯、关节松弛等)及高腭弓、硬脑膜扩张等表型。但是该病在除主动脉根部外,其他动脉也易发动脉瘤变化、且进展较快,平均发病/死亡年龄较早;该病患者身体比例通常也较正常;同时可并发腭裂/悬雍垂裂、皮肤半透明易瘀青、外斜视、蓝巩膜以及Chiari畸形(一种小脑扁桃体下疝畸形,是后脑的先天性畸形)。目前已经发现的致病基因主要包括:TGFBR1TGFBR2,SMAD3TGFB2
Shprintzen-Goldberg综合征(SGS):目前遗传方式不明,同马凡综合征可具有相似的心血管(主动脉膨大,少见)骨骼(蜘蛛脚样指/趾、胸廓畸形等)以及高腭弓等表型。但是该病在骨骼异常方便还表现为:颅缝早闭、肋骨异常、马蹄内翻足等,同时可并发发育迟缓及Chiari畸形。目前已经发现的致病基因主要包括:FBN1SK
血管型Ehlers-Danlos综合征(EDS Ⅳ型):是一种常染色体显性遗传,同马凡综合征具有相似的心血管(主动脉根部瘤)、骨骼(关节松弛,常局限于小关节)等表型。但是该病在除主动脉根部外,其他全身中到大血管都容易发生动脉瘤/夹层;同时可并发半透明皮肤、易瘀青,营养不良性疤痕,特殊面容(眼睛突出,五官紧凑);该病患者往往伴有器官破裂(经典发病部位位于脾、肠、妊娠子宫)、有血管组织脆性增加和空腔脏器破裂家族史。目前已经发现的主要致病基因是COL3A1
家族性胸主动脉瘤/夹层(FTAAD):是一种常染色体显性遗传,同马凡综合征具有相似的心血管(主动脉Valsalva窦部位或胸主动脉上升支扩张/夹层)。目前已经发现的主要致病基因是:SMAD3TGFBR1TGFBR2ACTA2,MYH11SMAD4MYLKNOTCH1PRKG1
先天性挛缩性蜘蛛指综合征(CCA):是一种常染色体显性遗传,同马凡综合征具有相似的骨骼异常改变(细长指/趾,脊柱侧凸/后凸)。不同之处在于:患者出生时常见膝和踝挛缩,且随时间加重;近端指/趾关节屈曲挛缩(如先天性指挛缩);耳朵皱褶。目前已经发现的主要致病基因是:FBN2
 
【最终诊断】
马凡综合征;
A3C型主动脉夹层,右冠状动脉撕脱;
主动脉关闭不全重度;
高血压病3级(极高危)
 
【分析讨论】
马凡综合征的遗传学改变:马凡综合征为1896年法国儿科医生Marfan首先描述的一种结缔组织的先天性缺陷疾病。主要表现为骨骼、眼和心血管系统受累,其中75%马凡综合征患者发生主动脉夹层。1991Dietz等学者通过家族的连锁分析,将本病致病基因定位于15q15q21.3—编码FBN1(结缔组织原纤蛋白)。该病为不规则染色体显性遗传病,四分之三患者多遗传自父母,另一部分来自个体基因突变。近年临床MFS患者及小鼠模型证实,TGF-β信号通路在病变主动脉组织中表达显著增高。
马凡综合征的临床特征:MFs的主要特征为身材细高,晶状体脱位,主动脉窦部扩张,严重脊柱后凸侧弯,以及蜘蛛指、拇征、腕征阳性,发病呈家族性。造成MFs畸形的病理基础,主要是硫酸软骨素AC等多黏糖堆积、弹力纤维结构与功能缺陷。根据孟德尔遗传定律,杂合子患者有50%的几率遗传给后代。患病率与种族、性別无关,人群中发病率为 0.02%~0.03%。临床上常以临床体征结合心血管影像的临床表现确立诊断,尤其在超声心动图检查有特征性表现。MFs外显率虽高,但临床表现多样化,本例患者临床阳性体征主要包括眼部(近视1000°)、身材细长(185cm)以及蜘蛛指),而脊柱未见明显异常。
马凡综合征的心血管系统的病变:MFs主要是由于主动脉中层弹力纤维进行性退化,引起主动脉中层囊性坏死,这种坏死从主动脉根部开始向升主动脉蔓延,通过超声心动图检查可见升主动脉瘤样扩张,以及主动脉瓣关闭不全,主动脉夹层,甚至瘤体破裂等特征性表现。这些严重并发症,若不及时处理,常可引起死亡。因此,MFs 一旦出现和心血管病变相关的临床症状时,应尽早手术治疗。
迅速变化的病情:本例患者门诊超声心动图阳性表现仅为主动脉窦部增宽(45mm),结合患者当时临床体征诊断为MFs。然而,尽管该病具有超声心动图有特征性改变——主动脉窦部蒜头样改变,但其增宽程度并非明确严重,主动脉瓣反流为轻度,临床医师多建议定期复查。但2个月余后,患者病情急剧变化,突发累及右冠状动脉的主动夹层(Debakey I型),并且急诊床旁超声心动图提示:主动脉窦部明显扩张,较前升高10mm,左室舒张末期内径增大7mm,主动脉瓣关闭不全由轻度变为中-重度。因此通过该MFs病例,更加使我们认识到MFs疾病不仅凶险且变化迅速,启示我们:①该病例患者可能携带某些帮凶基因突变,协同MFs致病责任基因突变加重患者病情。②借助现有设备和技术,开发危机预警指标,尽早发现并准确确认该疾病的风险值,建立预警系统,对预防潜在并发症进展及治疗非常重要。
主动脉夹层的分型:早期一般采用Debakey分型,后多采用Stanford分型。我院大血管中心孙立忠教授根据主动脉夹层外科手术的需要,在Stanford分型的基础是提出了改良细化的分型,称为孙氏分型。该患者外院CTA的分型是Debakey I型。我们根据患者的CTA和超声心动图的表现,最后确定的分型是A3C型。
 
Debakey分型
I型:内膜破口位于升主动脉,夹层可累及升主动脉、主动脉弓和降主动脉。
II型:内膜破口位于升主动脉近端;夹层局限于升主动脉
III型:内膜破口位于左锁骨下动脉远端;夹层常向下扩展至胸降主动脉或腹主动脉。如血肿向上逆行扩展到主动脉弓和升主动脉,则称逆行性夹层。
a型:夹层累及胸降主动脉(膈肌以上)。
b型:夹层累及腹主动脉(膈肌以下),甚至髂动脉。
Stanford分型
A型:近端夹层,所有累及升主动脉的夹层。
B型:远端夹层,所有未累及升主动脉的夹层。
孙氏分型
A夹层
  1. A1型:(窦部正常型)窦管交界和其近端正常,无主动脉瓣关闭不全。
  2. A2型:(根部轻度受累型)主动脉窦部直径小于35mm,夹层累及右冠状动脉导致其开口处内膜部分剥离或全部撕脱,有1个或2个主动脉瓣交界撕脱导致轻-中度主动脉瓣关闭不全。
  3. A3型:(根部重度受累型)窦部直径大于50mm35—50mm但窦管交界结构破坏,有严重主动脉瓣关闭不全。
 
根据弓部病变,分CS
C—complex type(符合下列任意一项者):
  1. 内膜破口在弓部或其远端,夹层逆行剥离。
  2. 弓部或其远端有动脉瘤形成。
  3. 头臂动脉有夹层剥离。
  4. 病因为马方综合征。
  5. S—Simple Type
  6. 内膜破口在升主动脉,不合并以上情况。
  7. 根据实际情况排列组合如A1C
B型夹层:
根据降主动脉的扩张部位,分B1B2B3
  1. B1型:(降主动脉近端型)降主动脉近端扩张,中-远端直径接近正常。
  2. B2型:(全胸降主动脉型)整个胸降主动脉都扩张,腹主动脉直径接近正常。
  3. B3型:(全胸降主动脉、腹主动脉型)胸降主动脉和腹主动脉都扩张。
根据主动脉弓有无受累,分C型、S型:
C——complex type
夹层累及左锁骨下动脉及远端主动脉弓部。
S——Simple Type
远端主动脉弓部未受累,夹层位于左锁骨下动脉开口远端。
根据实际情况排列组合,如B1C
以上改良分型对传统分型进行了细化,便于确定手术方式。
 
【经验教训】
1. 马凡综合征是一种常染色体显性遗传疾病,外显率虽高,但临床表现多样化,超声心动图检查对MFs的诊断具有临床应用价值。
2. 本例患者病情发展迅速、凶险,启示我们马凡综合征是一种极其凶险的全身性疾病。 
值得注意的是,该病具有家族发病倾向,属常染色体显性遗传,提示我们应当借助超声心动图检查的便利性,以及早发现并确诊患者其他家族成员的心血管异常,改善预后。
 
【学习要点】
  1. 超声心动图示主动脉窦部蒜头样改变,是马凡综合征的特征性变化。
  2. 心血管系统外科手术治疗是一种抢救性手术,由于其主动脉自身组织的特性,二、三次手术风险增加,无明显禁忌的患者首次手术更应积极、彻底。因此MFs的早诊断、早干预、早治疗显得尤为重要。
  3. MFs外显率高且临床表现多样化,在选择治疗方案时应多学科充分合作,注重个体化。

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