HER2-晚期乳腺癌内脏转移的一线治疗方案选择——廖宁教授和马飞教授访谈

马飞教授

廖宁教授

编者按：CDK4/6抑制剂等靶向药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中大放异彩，改变着这部分患者的治疗格局。在2019 CSCO现场，广东省人民医院廖宁教授在本刊访谈中介绍了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗进展，中国医学科学院肿瘤医院马飞教授介绍了内脏转移患者的治疗策略。

CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌一线治疗中的地位

廖宁教授：CDK4/6抑制剂面世后，内分泌治疗的疗效获得极大提高。目前，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中积累了许多重要数据，PALOMA-2是基石性研究之一。PALOMA-2对比了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑与单用来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌，2016年发表于《新英格兰医学杂志》的结果证实，联合组比单药组显著延长10月以上的中位无进展生存期（PFS），从14.5个月延长到24.8个月。三年后的随访数据更新显示，哌柏西利联合来曲唑这一组获得了27.6个月的PFS，这是非常令人振奋的数据，哌柏西利+AI已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线标准用药。

CDK4/6抑制剂的生物标志物探索

廖宁教授：曾经有多项临床研究探索了预测CDK4/6抑制剂有效性的biomarker，然而biomarker的寻找上目前仍无定论。CCND1的扩增来是潜在的靶点，Rb基因缺失可能会引起CDK4/6抑制剂耐药。PALOMA-3证实Tp53突变、FGFR扩增与预后相关，但直接作为CDK4/6抑制剂的疗效预测biomarker仍力有未逮。研究人员使用NGS基因组测序对TP53等几十个细胞周期信号通路相关基因进行分析。在精准治疗时代，我们期待通过开展基础研究，寻找真正的biomarker来帮助我们筛选合适CDK4/6抑制剂治疗的人群。

如何做好晚期乳腺癌患者的管理，请您从外科医生的角度分享一些经验。

廖宁教授：对于HR阳性晚期乳腺癌患者，随着CDK4/6抑制剂等可逆转内分泌耐药的靶向药物不断涌现，即使是转移性患者，一线PFS可达到27.6个月，下一次疾病进展在2年后，然后继续二线、三线治疗，病人能够带瘤生存很长时间。我们外科医生和内科医生管理这些病人的时候，除了注重治疗效果，也要关心带瘤生存期间的生活质量。比如，采用哌柏西利联合AI治疗患者时，AI会造成潮热、疲劳、关节痛等类更年期综合征；AI引起雌激素水平的大幅下降，导致血脂异常发生率和心血管疾病风险显著。作为女医生，我们更能理解患者，给予她们心理支持，指导她们健康饮食和合理运动，维持均衡的体重，预防和管理伴随疾病，保证长期用药和带瘤生存期间获得好的生活质量。

HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏转移患者如何治疗？

马飞教授：内脏转移是导致乳腺癌患者最终治疗失败甚至死亡的主要原因，HR+/HER2-乳腺癌内脏转移患者的治疗主要依靠两个方法，一是内分泌治疗，另一个是化疗。骨、软组织转移或无明显症状的内脏转移、肿瘤负荷比较轻、疾病进展比较缓慢的患者，指南推荐内分泌治疗；化疗可用于高肿瘤负荷、疾病进展迅速和存在内脏危象的患者，这是总的治疗方向。

对于内脏转移患者，我们需要判断是否存在内脏危象，存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者,应该先给予化疗；否则，我们不会立刻安排副作用较大的化疗，我们先给予内分泌方案，目前我们还通常在临床中使用哌柏西利+AI/氟维司群治疗这部分患者。化疗和内分泌这两个策略几年来都有很多进展，我们需要综合使用两种治疗手段，合理安排前后用药顺序，达到延长患者总生存的目标。

有些内脏转移患者既适合化疗，也可以选内分泌联合靶向，如何选择最佳方案？

马飞教授：有些乳腺癌患者存在内脏转移，但没有内脏危象；肿瘤进展不是特别迅速，肿瘤负荷也不像骨、软组织转移那样轻，对于这部分人群，化疗和CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的效果是相当的，两种方案都可以选择，但CDK4/6抑制剂+内分泌的副作用更轻。我们选择用药时还要综合考虑多方面的因素，包括肿瘤负荷、肿瘤进展的速度、患者的身体状况、既往治疗史、患者既往对内分泌或化疗的反应程度，也要考虑卫生经济学因素，包括药物可及性和患者经济条件，综合多种因素，为患者个体化选择最合适、获益最多的方案。

一线治疗中使用CDK4/6抑制剂+内分泌方案，疾病发生进展后，后线生存是否会被缩短？

马飞教授：治疗肿瘤不像治疗高血压和糖尿病，先从低级别药物开始服用，以免产生药物的依赖性。肿瘤治疗需要把疗效最好、副作用小的药物在一线使用，最好的治疗方法放在最前面，才有可能最大程度地提高治疗效果，获得更长的PFS，延长疾病控制时间。如果把疗效差的药物用在前面，有可能因为疾病进展，患者丧失了进一步治疗的机会。

根据我们的临床经验，哌柏西利+内分泌用在前线，并不会缩短总生存，反而会延长总生存时间。哌柏西利+内分泌可达到较高的肿瘤缓解率，有效地克服或延迟内分泌耐药出现，延长至后续化疗的时间，为晚期患者争取更多的生存时间。疾病进展后，患者还有很多策略可选，我们通过一线、二线和三线治疗，最大限度地延长患者的生存。

CDK4/6抑制剂耐药之后，后续方案应该如何选择？

马飞教授：再好的药物都有耐药这一天，这是全世界还没有解决的难题。CDK4/6抑制剂治疗进展的患者依然有很多的选择，后线治疗要考虑肿瘤生物学特征以及前期用药的分子耐药机制。若患者对CDK4/6抑制剂耐药，后线则不再使用这一药物；2019 ASCO报道的一项回顾性研究发现，部分HR+/HER2-晚期乳腺癌患者使用了CDK4/6抑制剂出现进展，后线仍能从另一类CDK4/6抑制剂治疗中获益；若出现PI3K/AKT/mTOR信号通路活化，可以给予P13K抑制剂或者mTOR抑制剂治疗；若肿瘤出现一些旁路的活化，如HER2异常活化，可能会使用抗HER2治疗联合内分泌治疗。化疗是另一条道路，在患者身体状况许可条件下，化疗也是延长生存的重要手段。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）