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2017版EAU《男性性腺功能减退症指南》

 爱好养生91 2019-10-04
男性性腺功能减退症是一种由雄性激素缺乏所致的临床综合征。研究证据表明睾酮水平随年龄增长而逐渐下降,导致成年男性性腺功能减退症的风险因素包括了肥胖、慢性疾病和不良的健康状态,患者有可能在睾酮替代治疗中获益,但睾酮替代治疗的安全性还需要长期的观察。本文主要介绍欧洲泌尿学协会(The European Association of Urology,EAU)关于男性性腺功能减退症诊断和治疗指南,对原发性及继发性男性性腺功能减退、年龄相关性的睾酮水平下降以及睾酮缺乏的治疗做了重点论述。本版《指南》是对2012年第1版《指南》的进一步修订,专家组通过对2011年至2016年以来在Embase、Medline和Cochrane数据库中心的随机对照试验、Meta分析或随机对照Meta分析进行了系统文献检索和评估,并提供了切实可行的建议。
  1 流行病学
  《指南》对本病做出了明确的定义:男性性腺功能减退症是由雄性激素缺乏引起的临床综合征,可能会对多器官功能和生活质量(Quality of life,QoL)产生不利影响。男性性腺功能减退症的诊断必须同时包括症持续性的临床症状和雄性激素缺乏的生理证据。雄性激素随着年龄的增长而轻微下降,在健康男性中也会发生。在中年男性中,生理性性腺功能减退症的发生率为2.1%~12.8%,40~79岁的低睾酮和性腺功能减退症的患者发病率为2.1%~5.7%。性腺功能减退症在老年男性、肥胖男性、并存疾病较多以及身体健康状态欠佳的男性中发病更为普遍。
  2 生理
  2.1 雄性激素的生理功能
  《指南》更加详细地阐述了雄性激素的生理功能,是男性正常发育过程中必不可少的。未分化的性腺发育成胎儿睾丸需要通过多个基因的表达,包括决定性别的Y染色体(SRY基因复合体)和SOX基因。胎儿睾丸产生三种激素:睾酮、胰岛素样肽3(insulin-like peptide 3,INSL3)和抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)。睾酮有助于中肾管(Wolffian duct)的稳固和附睾、输精管、精囊的形成,AMH促使苗勒管退化,INSL3、AMH和睾酮调节睾丸下降。睾酮促进了前列腺、阴茎和阴囊的发育。在这些器官中睾酮被5α-还原酶被转化为更有效的代谢产物5α-双氢睾酮(5α-dihydrotestosterone,5α-DHT)。睾丸内睾酮可维持精子发生过程并抑制生殖细胞凋亡,但表面上不直接作用于生殖细胞,而是通过AR作用于Sertoli细胞并影响生精管道的微环境。睾酮也可以通过芳香化酶代谢成雌二醇,雌二醇对男性骨质矿化是必不可少的。睾酮的产生,在胎儿期受到胎盘产生的绒毛膜促性腺激素(HCG)的抑制,出生后受到垂体分泌的黄体生成素(luteinising hormone,LH)的抑制。但在出生后几个月内(微小青春期)血清睾酮水平就可以迅速达到成人水平。此后,直到青春期睾酮都处于低水平,青春期开始后,在下丘脑促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的分泌作用下,产生促性腺激素,并引起睾酮产生、男性性征发育和精子发生。
  2.2 雄激素受体
  睾酮通过位于靶细胞的细胞质和细胞核中的雄激素受体(AR)发挥其作用。AR基因位于X染色体上(Xq 11-12),其缺陷和突变可导致男性性发育不良(disorder of sexual development,DSD),不太严重的突变可能导致轻度的雄激素抵抗和男性不育。雄激素敏感性可能受AR基因外显子1中胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(cytosine-adenine-guanine,CAG)扩增的长度的影响。较短的扩增与前列腺疾病的风险增加相关,较长的扩增与组织中的雄激素作用下降有关。即使在正常的睾酮水平的情况下,CAG扩增的数量也可能影响雄激素的作用。
  3 病因学与分类
  性腺功能减退由于睾丸功能障碍引起,或者是由下丘脑-垂体-性腺轴的一个或多个环节的功能障碍导致。可根据功能障碍的层面(睾丸、下丘脑和垂体、下丘脑/垂体和性腺、雄性激素靶器官)将男性性腺功能减退分为睾丸源性男性性腺功能减退(原发性性腺功能减退)、下丘脑-垂体源性男性性腺功减退(继发性性腺功减退)、由下丘脑/垂体和性腺的混合功能障碍引起的男性性腺功能减退(成人期发病的性腺功能减退,也被称为迟发性性腺功能减退症和年龄相关性性腺功能减退症)、由雄激素靶器官缺陷导致的男性性腺功能减退症。其中原发性睾丸障碍是性腺功能减退最常见的原因,可导致睾酮水平低,精子发生障碍和促性腺激素升高(高LH和FSH)。继发性性腺功减退是青春期延迟的最常见原因。《指南》指出,对性腺功能减退症进行分类具有治疗意义。建议通过LH和FSH水平来区分原发性和继发性性腺功能减退,不仅可以对患者进行评估,对治疗有指导意义,还可以对患者相关的健康问题及不育症进行鉴别(证据水平1b,推荐级别B)。
  4 诊断评估
  性腺功能减退症诊断的依据是由雄激素缺乏引起的持续存在的症状和体征以及使用可靠方法测定的持续的睾酮水平低下(至少两次检测)。应该指出的是,随着时间的推移,有一大部分人从继发性性腺功能减退症中恢复,在对没有明确下丘脑或垂体疾病的患者进行睾酮治疗时,重新评估显得非常重要。
  4.1 临床症状和实验室检查
  《指南》指出血液循环中雄激素水平低下,可能与患者的临床症状和体征相关联。《指南》将男性性腺功能减退的临床症状分为三类。
  性腺功能减退的中老年男性最常见的症状是性欲降低、性活动减少、勃起功能障、情绪变化和体能下降,其他与睾酮下降相关的因素是肥胖和身体健康状况欠佳。雄激素缺乏的症状和体征的变化取决于发病年龄,病程和缺乏的严重程度。《指南》建议在睾酮水平与症状不一致的情况下,应分析游离睾酮(free testosterone,FT)水平。至少需要评估两次,如果差异> 20%,应该进一步评估。性腺功能能减退症并不总是有明显的睾酮水平低下,为了区分原发性和继发性性腺功能减退症,以及确定成年男性性腺功能减退,需要测定血清LH水平。最好在30d内,在禁食状态下进行两次血清LH和睾酮水平的测定。对于激素水平的监测不再局限于7点到9点,而是要求在7点到11点进行。
  4.2 病史和问卷调查
  对于性腺功能减退的问卷调查表较多,比如ADAM(androgen deficiency in aging males)问卷、PADAM(partial androgen deficiency in aging males)问卷、AMS(aging male symptoms scale)问卷、MMAS(massachusetts male aging survey)问卷等,但新版的《指南》指出,已出版的问卷调查并不可靠,特异性较低,对疾病的诊断效果不高。在病史采集的过程中,评估和排除系统性疾病、营养不良和消化不良的体征以及持续的急性疾病非常重要的,还需要积极询问患者的治疗用药史。
  4.3 体格检查
  《指南》建议对体重指数(body mass index,BMI)、腰臀比(或腹部矢状直径)、体毛、男性型脱发、男性乳房发育的大小、睾丸大小(用睾丸测量计或超声波测量)进行评估,还应包括阴茎以及前列腺的直肠指检(digital rectal examination,DRE)。《指南》认为,男性性腺功能减退症的诊断基于雄激素缺乏症的症状和体征,同时伴有持续性的血清睾酮水平下降(证据水平3,推荐级别C)。建议在早上在禁食状态下11点前进行睾酮监测(证据水平1,推荐级别A);用可靠的方法至少检测两次总睾酮。对于总睾酮水平接近正常值低限(8~12 nmol / L)、怀疑或已知的性激素结合球蛋白(SHBG)水平异常者需行游离睾酮检测(证据水平1,推荐级别A);常规对睾酮缺乏的疾病或治疗过程进行睾酮水平评估,同时治疗可能需要指征。这包括:性功能障碍、2型糖尿病、代谢综合征、肥胖、垂体肿瘤、继发于鞍区放射以及下丘脑和鞍区的其他疾病、用抑制睾酮水平的药物进行治疗-例如皮质类固醇和阿片剂、中度至严重慢性阻塞性肺病、不育、骨质疏松症或低创伤性骨折、艾滋病毒感染与肌肉减少症(证据水平2,推荐级别B)。分析LH血清水平以区别原发性和继发性性腺功能减退症(证据水平2,推荐级别A)。
  4.4 临床结局
  性腺功能减退症的临床结局,取决于发病年龄和性腺功能减退的严重程度。
  4.4.1 产前雄性激素缺乏 在妊娠期的前14周,睾酮水平对于男性外生殖器的正常男性化至关重要。在这个时期由于AR或LH受体功能不足引起的雄激素缺乏或雄激素抵抗可能导致生殖器异常发育异常,由于外生殖器明显异常,诊断为性发育障碍的患者年龄往往较小。然而,由于青春期发育延迟,表型谱两端的患者在儿童期可能被忽视,而在青春期被确诊。
  4.4.2 青春期前雄性激素缺乏 青春期延迟的定义为在14岁时没有睾丸增大。青春期延迟并不一定表示存在疾病。在严重雄激素缺乏的情况下,青春期前的早发性性腺功能减退症的诊断和治疗相当简单。常见的临床表现与体征有青春期延迟、小睾丸、隐睾症、男子女性型乳房发育、高音调声音、骨骺未闭、线性增长到成年、无睾症、体毛/面部毛发稀疏、不育症、骨量降低、肌肉减少、性欲下降/性活动减少。
  4.4.3 成年期发病的性腺功能减退症 成年期发病的性腺功能减退症定义为睾酮缺乏,通常与临床症状或体征有关,此类患者常有正常的青春发育期以及正常的男性第二性征。症状或体征可能没有特异性,必须通过激素测定来证实临床的怀疑。但是个体之间存在较大差异,即使在一个个体内,不同靶器官的阈值水平可能不同,雄性激素受体活性可能也与这种差异有关。对于此类的筛查建议
  4.4.4 2型糖尿病患者的性腺功能减退 2型糖尿病中男性性腺功能性减退高发。最常见的治疗的症状和体征是性功能障碍。据报道,高达70%的糖尿病男性勃起功能障碍可能由不同或组合的病因(血管、神经、药物、心理因素)以及性腺功能减退症引起,约占30%,单独使用睾酮治疗可能不够,可能需要联合使用与PDE5抑制剂。睾酮缺乏与2型糖尿病男性的心血管危险因素相关,一些研究中发现睾酮替代治疗(testosterone replacement therapy,TRT)可以改善胰岛素抵抗,控制血糖,减少身体脂肪和腰围,降低总胆固醇和低密度脂蛋白、脂蛋白a,并且可能使低密度脂蛋白轻微降低。有一些证据表明,TRT可以降低死亡率。
  5 疾病管理
  5.1 治疗的适应症和禁忌症
  睾酮治疗旨在恢复男性生理范围内的睾酮水平,恢复生理性雄激素的功能和改善生活质量,例如幸福感、性功能、肌肉力量和骨矿物质密度。《指南》建议,在开始治疗前,需进行血液、心血管、乳房和前列腺评估(证据水平1a,推荐级别A),评估心血管危险因素,并优化已存在心血管疾病的二级预防(证据水平1a,推荐级别A);在治疗期间,应监测睾酮、血细胞比容、血红蛋白和前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)(证据水平3,推荐级别A);谨慎治疗已存在心血管疾病、静脉血栓栓塞或慢性心脏衰竭的男性性腺功能减退症且需要睾酮治疗的患者,通过临床评估仔细监测,血细胞比容(不超过0.54),睾酮水平最好保持在正常健康范围中线(证据水平1b,推荐级别A)。睾酮治疗的主要适应症和主要禁忌症分别
  目前有良好的证据表明睾酮缺乏以及勃起功能障碍是心血管疾病及全因死亡率和心血管疾病死亡率的独立生物标志物,但不一定是原因。在正常范围内的内源性睾酮水平与最低死亡风险相关。在预先存在心血管疾病的男性中,应对个体心血管风险因素(如生活方式,饮食,运动,吸烟,高血压,糖尿病,血脂异常)进行治疗,二级预防应尽可能优化。睾丸激素治疗已经很多年了,直到最近,医学文献中仍然没有关于引起心脏衰竭以外的主要心血管事件(major cardiovascular events,MACE)风险增加的临床研究。相关研究结果并不支持睾酮治疗与不良心血管事件之间的因果关系。回顾性研究显示睾丸激素较低的男性经睾酮替代治疗达到正常范围与心肌梗死的减少相关,而用睾酮治疗未达标的男性并未获益。另一项回顾性研究显示,睾酮治疗没有增加任何心肌梗死的风险。没有任何证据表明睾酮治疗与静脉血栓栓塞发病率增加有关。但严重慢性心力衰竭仍是男性睾酮治疗的禁忌症,因为液体潴留可能导致病情恶化。有趣的是,睾酮缺乏症增加了心力衰竭男性的再入院率和死亡率。对于PSA,先前对于睾酮治疗可能会增加患前列腺癌的风险的担心已经被许多荟萃分析所反驳。然而,尚缺乏长期有效的数据来得出睾酮治疗对前列腺癌进展是安全的结论。因此,前列腺监测仍然需要进行。PSA水平显著或持续增加的受试者需要进一步检查以排除前列腺癌。目前的证据表明,TRT不仅不会恶化下尿路症状(lower urinary tract symptoms,LUTS),而且性腺功能减退本身就是LUTS/BPH的重要危险因素。考虑到睾酮对精子发生有抑制作用,对有积极生育需求的男性并不建议使用TRT治疗。目前没有一致的证据表明睾酮治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnoea,OSA)有关。也没有证据表明睾酮治疗可能导致OSA发病或恶化。
  5.2 治疗的益处
  《指南》指出,睾酮治疗可能会改善症状,但许多性腺功能减退的男性患有慢性疾病和肥胖。降低体重,改善生活方式和良好治疗并存疾病可以增加睾酮,减少糖尿病和心血管疾病的相关风险(证据水平2)。睾酮治疗可以改善身体组成、骨矿化、代谢综合征的症状、男性性问题、控制糖尿病,记忆力和抑郁症状(证据水平3),但许多性腺功能减退的男性患病和/或肥胖,减肥、改善生活方式和良好的合并疾病的治疗比睾酮替代治疗更为重要,一项Meta分析还显示睾酮对心情有显著的正面影响。在接受睾酮治疗的性腺功能减退的男性中,观察到体重指数和腰围减少,血糖和血脂改善(证据水平2a)。睾酮治疗显示可适度增加性功能低下的男性性功能,有助于改善性腺功能减退的男性对PDE5抑制剂的反应,但对睾酮水平正常的男性不是非常有效。近期的观点认为,睾酮治疗可以改善低睾酮水平的体弱男性的生活质量和体能 。《指南》建议,在开始睾酮治疗之前,改善生活方式,减肥并治疗并存疾病(证据水平3,推荐级别C);在性功能低下伴有勃起功能障碍的男性患者中,首先以PDE5抑制剂作为一线治疗,如果PDE5i治疗效果不佳则加入睾酮(证据水平2,推荐级别A);在性腺功能低下合并糖尿病的男性考虑睾酮治疗(证据水平2,推荐级别B)。
  5.3 治疗的选择
  《指南》介绍了常用睾酮制剂的优缺点(常用的有常效的十一酸睾酮、短效的环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮、透皮睾酮制剂。柠檬酸内酯目前被用作男性性腺功能减退症的非适应症的药物。除了有生育治疗指征的患者,HCG治疗方法不推荐用于男性性腺功能减退症的长期治疗。尽管证据有限,雌激素拮抗剂和芳香化酶抑制剂仍是希望生育的性腺功能减退症患者的进一步选择。对于合成代谢雄激素类固醇(anabolic-androgenic steroids,AAS)导致的低促性腺激素性性腺功能减退可以用HCG和选择性雌激素受体调节剂(selective oestrogen receptor modulators,SERM)治疗病情,直到生殖内分泌轴恢复。

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