单位：河南省平顶山市平煤神马医疗集团总医院[1]
解放军总医院（301医院）[2] 对家族性心律失常的遗传学研究建立了室性心律失常的分子遗传学基础，目前长QT综合征，Brugada综合征及多形性室速的致病基因已经明确，但除了SCN5A基因突变导致传导系统病变外，对于更为常见的室上性心律失常的基因研究尚未取得突破。最近我们发现了一种由于基因异常导致的家族性心律失常综合征，它表现为心室预激及快速性心律失常（Wolff-Parkinson-White综合征），进展性的传导系统病变及心肌肥厚。致病基因编码AMP激活蛋白激酶的r-2调节亚单位（PRKAG2），AMP激活蛋白激酶的主要作用是调节肌肉的糖代谢，这提示PRKAG2的基因突变会导致以前未曾报道过的心脏糖原综合征。
心室预激是心电图诊断，它表现为短PR间期（＜120ms），宽QRS波群（＞100ms），以及QRS波初始向量异常（δ波），心室预激合并有室上性心动过速称为（Wolff-Parkinson-White WPW综合征）。关于WPW综合征的报道至今已70余年，在此期间关于此类患者解剖及电生理的研究已经为我们提供了该病的组织学基础，最近，典型的跨越房室瓣环或间隔的肌束连接已被发现，它使得经正常房室路径传导的激动到达之前使心室提前激动（图1）。与之不同的其他机制包括房束，结束，束室旁道。这些附加的房室连接或旁道被认为是先天存在的，可能是在心脏早期形成过程中残余的房室之间的连续性肌束。
图1：心室预激解剖机制示意图 最常见的房室肌束连接跨越房室瓣环连接心房心室肌，房束旁路连接心房肌与右束支的远端。真正的Mahaim纤维，结室和束室纤维，起源于正常的房室传导系统并插入室间隔的顶点。
心室预激的患者易发生室上性心动过速,心动过速的折返环包括房室肌束或房束旁路，构成所谓的心律失常的大折返环。有时心室预激会使房颤，房扑快速传导到心室从而使患者具有先天性的心源性猝死的危险。WPW综合征导致心源性猝死的发病情况尚不清楚，主要原因是目前很少通过尸检的方法来寻找WPW综合征组织学的证据。然而，最新一项研究显示35岁以下年轻人心源性猝死的患者中WPW综合征占10.5％，他们中的许多患者在猝死前无症状。
家族性WPW综合征最先于1959年由Harnischfeger首先报道，此后其他学者也有相继报道。1987年Vidaillet等调查发现预激综合征患者有症状的一级亲属中3.4％存在附加旁路，并且多旁路及心源性猝死的发生率都较高。这些研究建立了WPW综合征的遗传学基础并推动了探讨致病基因的研究。最近我们发现了PRKAG2的基因突变引起的复杂的以WPW综合征为主要临床表现的心脏综合征。 临床表型
1986年，Green及Cherry报道了一个奇特的家族性心脏综合征，该法裔加拿大家系连续五代均有受累，表现为常染色体遗传模式并伴有较高的遗传率及不同的临床表现。临床特征包括心室预激，室上性心律失常，逐渐进展的传导系统病变以及心肌肥厚，自首次报道以后我们又发现了另外三个不相关的家系并搜集了62位患者的临床资料。
患者的典型临床表现包括晕厥前兆，晕厥或心悸。多发生在青春期的晚期或30-40岁，也可在少年时期发作。在青年患者症状多由频繁发作的房颤房扑伴有快速的心室率所致（图2）。多数患者心电图显示心室预激而诊断为WPW综合征。预激的心电图特点是多种多样的，约50％患者表现为典型的预激，而其他患者可表现为短PR间期但不伴有δ波，或预激伴有正常的PR间期。心电图异常存在于无症状基因携带者，但今后不可避免出现症状的，我们最大家系的电生理研究显示束室旁道是预激形成的机制，同时其他家系的研究显示附加的房室旁路是更为常见的机制。束室旁道机制与我们所观察到的伴有快速心室率的房性快速心律失常是一致的并且未观察到房室折返性心律失常。
图2：a心电图显示一位频繁发作晕厥前症状的20岁男性患者存在心室预激 b心电图为同 一患者宽QRS心动过速，只通过该体表心电图很难确定心动过速的确切机制。
患者在40-50岁时出现进行性传导系统病变而需要安装永久起搏器是一种较为常见的现象，传导系统病变包括窦房结功能不良，高度房室传导阻滞伴有预激消失。高度房室传导阻滞逐渐进展伴有预激消失并非不可预测的，因为束室纤维导致的预激需依赖房室结的传导。慢性房颤或房扑的发生多与传导系统病变同时相伴，50岁以上老年患者中房颤的发生率超过80％，房颤和房扑的发生率明显高于散发的WPW综合征患者提示这种心律失常的发生是由于基因的缺陷而非附加房室旁路的存在。
30-50％患者通过超声心动图检查可发现心脏肥厚，且多伴有左室功能不全。心肌肥厚及左室功能不全的程度可以从中度到重度，一例42岁患者由于严重的左心功能不全而需要心脏移植。在2个家系中观察到的另一个临床症状即40％患者在50岁以前出现收缩压升高而需要抗高血压治疗。
早期心源性猝死（年龄小于40岁）发生在10％的患者。在年轻患者心源性猝死可能是由于快速的室上性心律失常演变为室颤。在30岁以上患者缓慢性心律失常被发现是晕厥的一个原因并可能是死亡的原因。 分子遗传学
通过基因连锁分析发现致病基因位于7号染色体（7q36）,它与早期对一个伴有相似临床症状家系的连锁分析研究显示的致病基因位于同一位点。在寻找致病基因过程中有效的排除了99％的人类基因组后，较小的非相关家系研究提供的基因资料显示所有的患者都拥有共同的2-cM遗传组区域。该复杂临床表型的理想候选基因应能对该病种类繁多的表现提供合理的分子基础。通过这种方法，编码（AMPK）的r-2调节亚单位的PRKAG2作为一个很强的候选基因在7q3区域的上百个基因中显现出来。AMPK在调节基因表达中的作用与所观察到的转录因素基因缺陷所导致的心脏疾患是一致的。AMPK及相似的激酶在调节离子通道开放动力学方面的作用为该综合征中较高的房性心律失常及传导系统病变的发生率提供了分子基础。此外，AMPK可对肌肉代谢的关键旁路起调节作用，包括糖代谢，提示代谢方面的原因可能是心肌肥厚及左室功能不全的原因，它与青少年患者的基因代谢心肌病相类似。基于上述的理论基础，目前已开始了对PRKAG2编码蛋白DNA的序列分析。 Cheung和Carling首先确定并克隆了PRKAG2的cDNA，该基因包括16个外显子并且至少包含30万个碱基（图3） 。另一种不同的转录起始于第四个内含子，其转录产物与外显子5-16相对应，转录产物的全长及截短部分则分别代表了PRKAG2a及PRKAG2b，他们均在心脏组织高度表达，表达的蛋白包括4个重复的蛋白模块，该模块被认为是胱硫醚β合成酶的区域，这些区域出现在一些蛋白中，其功能尚不清楚。
五个错义突变及一个移码突变已经在PRKAG2的密码序列中被发现，在七个家系的研究中发现最常见的突变是302位的精氨酸被谷胺酰胺所代替（Arg302Gln），不同的临床表现可能与特异性的突变相对应。例如，在3个伴有Arg302Gln突变的家系中，疾病的首发症状出现在青春期的晚期而且在30-50％的患者中发现有心肌肥厚，在一个较小的家系中发现531位的精氨酸被甘氨酸所代替（Arg531Gly）的突变，患者可在2岁时即出现严重的心律失常，在50岁之前不出现心肌肥厚或左室功能障碍。但是这不能排除未发现的肌病存在。有趣的是，Arg302Gln及Arg531Gly突变分别出现在胱硫醚β合成酶区域1及4的相同部位，这一发现为PRKAG2中胱硫醚β合成酶区域的结构功能研究提供了基础。
图3：由不同的起始点转录产生的两种PRKAG2转录产物，并已证明是导致PRKAG2心 脏综合征的突变。
假设产生：一种异常的心脏糖原综合症？
AMP激活的蛋白激酶，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是由α，β，γ三种亚单位组成的异构体，催化作用仅限于α亚单位，同时，γ亚单位的作用是调节酶的活性。
亚单位存在不同异构形式，他们分别被不同的基因所编码，三种γ异构体已被发现，分别代表PRKAG1，PRKAG2和PRKAG3，PRKAG1和PRKAG2在骨骼肌和心肌高度表达，而PRKAG3只局限在骨骼肌表达。
AMPK的主要作用是作为肌肉中的代谢感应器，对细胞由于ATP的储存耗竭而产生的能量需求做出反应，基于AMPK的上述功能产生了如下假说即PRKAG2的基因缺陷导致心肌细胞不能维持足够的ATP储存，从而导致肥厚型心肌病。但这一假说与所观察到的肥厚心肌中的ATP浓度正常或升高相互矛盾。可能与PRKAG2心脏综合征复杂的临床表型更为相关的是AMPK在调节肌肉代谢关键旁路中所起的作用，尤其是糖代谢。实际上，代谢酶的基因缺陷是成年期发病的肥厚型心肌病易于被发现的病因，心肌肥厚的组织学异常或代谢性心肌病的细胞扩大，例如糖原累积综合征，与肌节基因缺陷所导致的心肌肥厚具有显著差异，肌节蛋白突变所导致的组织学特点是肌节单位及细胞器官的增大，逐渐进展的细胞间质纤维化，心肌细胞及肌纤维排列紊乱并导致心肌肥厚，与之相反，代谢性基因缺陷导致的心肌细胞肥大是由于糖原或脂质的大量沉积，伴有肌节的损伤，而与心肌细胞排列紊乱或纤维化无关。两者均有相同的肥厚性心肌病临床表现及血流动力学改变，但病理上的区别提示两者具有不同的病理生理学机制。
PRKAG2心脏综合征显示了与Ⅱ型糖原累积综合征及Pompe综合征相似及重要的临床表现，Pompe综合征是由于编码α1，4糖苷酶的基因突变所导致的常染色体隐性遗传疾病，它通常表现为短PR间期，左室肥厚及左室功能不全，成年患者可伴有WPW综合征，进行性的心脏传导阻滞并需要安装永久性的起搏器。在另一例患者，传导系统的组织学检查显示束室旁路是心室预激的主要原因，可能在正常房室传导中未被应用的纤维具有了传导的能力，其原因是由于细胞的增大和或糖原累积导致的电生理特性的改变。
生化研究进一步支持糖原沉积是PRKAG2心脏综合征的病理基础，在PRKAG1异构体中由于部位诱导突变所致的Arg302Gln突变中可见AMPK的活化，这一在动物研究中的发现给予我们重要的提示即AMPK在体内的慢性活化与骨骼肌中糖原含量增多是相关的。结合这一发现，肌肉中主要的葡萄糖转运体GLUT-4在AMPK慢性激活的情况下，在转录及蛋白质两个水平均是增加的。自发的PRKAG3异构体Arg302Gln突变导致了猪的骨骼肌中过多的糖原成分，这一发现是对糖原累积疾病假说的又一补充。 总结 PRKAG2心脏综合征是一种有多种临床表现的常染色体遗传疾病，该病自然病史中最常见的临床表现是在青年患者出现阵发性室上性心动过速但伴有反常性的进行性的高度传导阻滞并需要安装永久起搏器。同时伴有心肌肥厚及左室功能障碍也很常见。该病临床特征与一种已知的糖原累积综合征Pompe综合征相似，生化研究进一步支持PRKAG2心脏综合征是一种异常的心脏特异的糖原累积综合征，但这一假说还需要通过更深一步的生化，组织学及转基因动物学研究加以证实。
2008-4-18 15:32:57
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