“氧感知通路”获2019年诺贝尔奖，肿瘤抗血管生成靶向机制再添力证！

近日，2019年诺贝尔奖生理学或医学奖，由哈佛医学院的威廉·乔治·凯林（William G. Kaelin）、牛津大学的彼得·拉特克利夫爵士（Peter J. Ratcliffe）和约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎（Gregg. L. Semenza）三位科学家获得，以表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。这一开拓性的工作为临床治疗包括肿瘤在内的多种疾病新策略的问世铺平了道路。诺贝尔奖生理学或医学奖的获奖内容成为人们热议的话题，大家为各位获奖者感到实至名归的祝福时，也一边回顾和梳理这些卓越的研究探索工作为各个领域带来的重要影响。

William G Kaelin 教授（左）、Peter J Ratcliffe 教授（中）、以及 Gregg L Semenza 教授（右）

三位科学家在分子水平上阐明了感受氧气含量的基本原理，揭示了其中重要的信号机制，为肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。

细胞感知和适应氧气变化机制的发现

氧气对于动物生命的重要性早被人熟知，但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化，直至William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe、Gregg L. Semenza三位科学家发现低氧诱导因子（HIF）通路，才揭示了这一生命中最重要的适应过程之一的机制。

上世纪90年代，Sir Peter J. Ratcliffe、Gregg L. Semenza在研究中发现一段与缺氧基因激活相关的DNA序列，其在细胞内主要调控了HIF-1的表达，进而诱导包括血管内皮生长因子（VEGF）等在内的诸多信号通路起到应对体内低氧的作用。而HIF-1应对低氧和富氧环境又产生什么样的结果呢？

肿瘤学家William G. Kaelin在研究希佩尔-林道综合征（Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征）时发现，VHL蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调 HIF-1。在富氧的环境下，希佩尔-林道（VHL）蛋白会结合HIF-1α，诱导HIF-1α进行泛素化降解，使其失活（图1）。

图1：当氧水平低（低氧）时，HIF-1α 被保护免于降解，积聚在细胞核中，与 ARNT 及低氧调节基因中的特定 DNA 序列（HRE）结合（1）；在正常的氧气水平下，HIF-1α 被蛋白酶体迅速降解（2）；氧气通过向 HIF-1α 添加羟基（OH）来调节降解过程（3）；随后，VHL 蛋白可以识别 HIF-1α 并与之形成复合物，从而导致其以氧依赖性方式降解（4）。

HIF和肿瘤又有什么关系呢？

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，HIF-1α 和HIF-2α在蛋白水平上通常是高表达的。在108例早期可切除非小细胞肺癌患者的研究中，免疫组织化学（IHC）发现HIF-1α和HIF-2α在62%和50%的样本中表达。HIF-2α表达升高与微血管密度增加相关，且这些微血管的VEGF--VEGFR-2复合物呈阳性染色。HIF-2α与NSCLC的相互作用在KRAS诱导的肺癌小鼠模型中进行了研究。存在HIF-2α稳定表达的小鼠肺部肿瘤更大，生存期更短。此外，HIF-2α还导致了肿瘤向低分化多形性方向发展，展现出上皮-间充质转化。HIF-2α促进的肿瘤组织表现出增加的血管生成和血流量，与外周血中高水平的血管生成性、骨髓来源的循环内皮祖细胞（ceps）相关。这一发现表明，产生HIF-2α的肿瘤可以动员骨髓中的ceps^[1]。

在临床研究当中，HIF-1的表达与肺癌患者的总生存期也存在密切关系。在一项系统性综述中，HIF-1α表达与NSCLC患者以及小细胞肺癌（SCLC）患者的总生存期均有显著的相关性（图2）^[2]。

图2 ：HIF-1α表达与NSCLC患者以及SCLC患者的总生存期均有显著的相关性

肿瘤内缺氧在NSCLC中较为常见， HIF是VEGF重要调节因子。HIF-1通过与VEGF启动子区的缺氧反应元件结合，上调VEGF的表达。VEGFR-1和VEGFR-2是内皮细胞上表达的两种主要受体，也均由HIF-1介导。VEGFR-1的上调是由HIF与VEGFR-1启动子区内的增强子元件结合直接诱导的，而VEGFR-2在缺氧时的表达则是通过转录后的调节。肿瘤新生血管生成是个复杂的过程，除了备受关注的VEGF外， PDGF-b、血管生成素-1 等因子的表达上调也与HIF相关^[3]。

HIF在缺氧环境下诱导多条下游通路促进肿瘤血管新生提示了血管新生的复杂性。抗血管生成治疗策略如何在这样复杂的机制下实现患者获益，为药物研发人员制造了不小的困难。以安罗替尼为首的多靶点小分子TKI在抗血管新生领域脱颖而出，其在NSCLC和SCLC患者三线治疗中均取得了良好的生存获益，也证实了抗血管生成治疗中采取多靶点策略的优越性。安罗替尼同时阻断VEGFR、PDGFR和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）也较好的覆盖了HIF下游激活的信号通路，实现了较好的临床效果。

作为我国自主研发的抗血管生成药物，安罗替尼不仅在肺癌领域，在已经公布的软组织肉瘤、食管癌、妇科肿瘤、肝癌等领域的研究成果，再一次证实了抗血管生成是治疗肿瘤的强有力的武器。

展望

此次“氧感知通路”获诺贝尔生理学和医学奖又一次为肿瘤的抗血管生成治疗带来了更多的理论基础，具有里程碑意义。感谢三位学者的潜心钻研和探索，正是三位学者坚实理论依据，让安罗替尼这类抗血管生成靶向药物的研究探索值得深入，且未来还会有更多的可能，为肿瘤领域带来更多惊喜。

文：钱龙、刘全全

审校：张晋、王义

排版：刘全全、徐欣