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国内外已上市的19种靶向药均可能引起药物性的间质性肺病，症状表现为呼吸困难、咳嗽、发热、低氧血症，病情进展迅速，常常致呼吸衰竭，死亡率20-50%。靶向药引起ILD的机制尚不清楚，可能的原因是超敏反应和直接肺部毒性。东亚人种服用这些靶向药发生ILD的机率似乎更高，日本患者1.6–4.3 %，而非日本患者是0.3–1.0%。除外种族差异，易发生的危险因素还包括男性、吸烟史、已存在的间质性肺炎、近期的放疗及化疗等。 治疗方法 一旦确诊为ILD，立刻停服靶向药。间质性肺病的病因很多，不一定是药物引起，像COPD、慢性吸入性肺炎也可以引起间质性肺病。千万不要一见到间质性肺病，不分原因就上激素。对于靶向药引起的ILD，目前缺乏治疗指南，临床常用的治疗方法是用大剂量激素（甲基强的松龙500-1000mg每天，静脉）冲击3-5天后，改为强的松30-60mg每天，每周减量10mg，疗程3-4周。 图A为一位ALK阳性患者服用克唑替尼第10天出现咳嗽和呼吸困难，第14天CT确诊为ILD；图B为甲基强的松龙1克每天，静脉3天后的CT影像。 激素的副作用 长期使用大剂量的肾上腺糖皮质激素可产生免疫抑制、满月脸、痤疮、水肿、电解质紊乱、高血压、血糖升高、骨质疏松和消化道溃疡等副作用。如果突然停药，则可能出现恶心、呕吐、低血糖、低血钠、低血氯、高血钾、心律不齐、低血压等撤药反应。 患者应定期检测电解质，血糖和血压，限制钠盐的摄入，适量补钾，增加蛋白质饮食，每天服用钙剂及维生素D。长期口服激素维持时，可在每天早上6-8点定时服用。 近年来有一些医生使用普米克令舒（吸入用布地奈德混悬液）、普米克都保（布地奈德粉吸入剂）或舒利迭（沙美特罗氟替卡松粉吸入剂）代替口服激素治疗ILD，以减少副作用。 一项二期临床试验（NCT01864681）研究了168名中国肺癌患者使用易瑞沙联合二甲双胍（500mg每天二次），发现可以减少ILD的发生机率，但需要更大样本临床试验的证实。 肺纤维化的治疗 间质性肺病将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺的改变。目前并无可以逆转肺纤维化的药物，现有批准药物只有吡啡尼酮和尼达尼布，只能延缓肺纤维化的进程。富露施（乙酰半胱氨酸泡腾片）有一定的帮助。每天吸氧也有好处。 能否重新启用靶向药？ 相关药物说明书上均注明，一旦发生药物引起的ILD，永久停药。在ILD治愈后，应换用其它靶向药。 但如果患者别无其它可用抗肿瘤药物，权衡收益和风险后，也可考虑重新启用导致ILD的靶向药。近年文献报道了一些成功的实例。 患者1：一名53岁日本女性ALK阳性肺癌患者，服用克唑替尼（250mg每天二次）10天后发生ILD，停药，激素治疗好转后，化疗无效，肿瘤进展，重新服用克唑替尼（250mg每天二次），同时静脉地塞米松6.6mg每天，每周减量至2mg每天，20天后停用激素，没有再发生ILD。 患者2：一名62岁日本女性EGFR突变肺癌患者，服用易瑞沙29天后发生ILD，停药，口服10mg每天泼尼松龙一周后好转。7周后因肿瘤进展，开始服用特罗凯，从25mg隔天一次到25mg每天，再加量到50mg每天，肿瘤部分缓解。杯具的是，在第282天，这位患者又得了ILD。没办法，停服特罗凯，口服20mg每天泼尼松龙二周后，减量到10mg每天。33后CT影像显示肿瘤进展，因患者要求，重新服用特罗凯，从25mg隔天一次过渡到25mg每天，同时每天口服10mg泼尼松龙。2月后，CT显示肿瘤部分缓解。重新服用特罗凯第5个月后，出现恶性胸水。特罗凯从25mg每天逐渐加量到50mg每天，75mg每天，100mg每天。特罗凯重新服用一共258天，期间没有再发生ILD。 |
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